2023 m. ASH atidarymas | Dr. Peihua Lu pristato CAR-T recidyvuojančios / refrakterinės AML tyrimams
ASH debiutuoja Daopei Lu komandos I fazės klinikinis CD7 CAR-T tyrimas, skirtas R/R AML.
65-asis metinis Amerikos hematologijos draugijos (ASH) susirinkimas vyko 2023 m. gruodžio 9–12 d. (San Diege, JAV) ir internetu. Mūsų mokslininkai šioje konferencijoje padarė puikų įspūdį, pristatydami daugiau nei 60 tyrimų rezultatų.
Naujausi „Autologinio CD7 CAR-T metodo recidyvuojančiai/refrakterinei ūminei mieloidinei leukemijai (R/R AML)“ tyrimo rezultatai, kuriuos žodžiu pristatė prof. Peihua Lu iš Ludaopei ligoninės Kinijoje, sulaukė didelio dėmesio.
R/R AML gydymas kelia dilemą
R/R AML prognozė prasta net ir atliekant alogeninę kraujodaros kamieninių ląstelių transplantaciją (alo-HSCT), todėl skubiai reikia naujų klinikinių galimybių. Pasak prof. Peihua Lu, taikinių parinkimas yra svarbus ieškant naujų gydymo būdų, o apie 30 % AML pacientų savo leukemoblastuose ir piktybinėse progenitorinėse ląstelėse ekspresuoja CD7.
Anksčiau Lu Daopei ligoninė pranešė apie 60 pacientų, kuriems natūraliai parinktas CD7 CAR-T (NS7CAR-T) buvo taikomas T ląstelių ūminėms leukemijoms ir limfomoms gydyti, ir tai parodė reikšmingą veiksmingumą bei palankų saugumo profilį. NS7CAR-T išplėtimo saugumas ir veiksmingumas pacientams, sergantiems CD7 teigiama R/R AML, buvo stebimas ir įvertintas I fazės klinikiniame tyrime (NCT04938115), atrinktame šiam ASH metiniam susirinkimui.
Nuo 2021 m. birželio iki 2023 m. sausio mėn. tyrime dalyvavo iš viso 10 pacientų, sergančių CD7 teigiama R/R AML (CD7 raiška >50 %), kurių amžiaus mediana buvo 34 metai (7–63 metai). Vidutinė įtrauktų pacientų naviko našta buvo 17 %, o vienam pacientui buvo diagnozuota difuzinė ekstramedulinė liga (EMD). Vidutinis laikas nuo ląstelių išskyrimo iki CAR-T ląstelių infuzijos buvo 15 dienų, o prieš infuziją pacientams, kurių liga sparčiai progresavo, buvo leidžiama pereinamoji terapija. Visiems pacientams tris dienas iš eilės buvo leidžiama intraveninė fludarabino (30 mg/m2/d.) ir ciklofosfamido (300 mg/m2/d.) limfos drenažo chemoterapija.
Tyrėjo interpretacija: gilaus švelninimo aušra
Prieš įtraukimą į tyrimą pacientams buvo atlikta vidutiniškai 8 (diapazonas: 3–17) pirmos eilės gydymo seansų. 7 pacientams buvo atlikta alogeninė kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija (alo-HSCT), o vidutinis laiko intervalas tarp transplantacijos ir recidyvo buvo 12,5 mėnesio (3,5–19,5 mėnesio). Po infuzijos vidutinis cirkuliuojančių NS7CAR-T ląstelių kiekis buvo 2,72 × 10⁶ kopijų/μg (0,671~5,41 × 10⁶ kopijų/μg) genominės DNR, kuris buvo pasiektas maždaug 21 dieną (14–21 dieną) pagal q-PCR ir 17 dieną (11–21 dieną) pagal FCM, t. y. 64,68 % (nuo 40,08 % iki 92,02 %).
Didžiausia tyrime dalyvavusių pacientų naviko apkrova siekė beveik 73 %, ir buvo net vienas atvejis, kai pacientas anksčiau buvo gavęs 17 gydymo būdų, teigė prof. Peihua Lu. Bent dviem pacientams, kuriems buvo atlikta alo-HSCT, per šešis mėnesius po transplantacijos vėžys atsinaujino. Akivaizdu, kad šių pacientų gydymas yra kupinas „sunkumų ir kliūčių“.
Perspektyvūs duomenys
Praėjus keturioms savaitėms po NS7CAR-T ląstelių infuzijos, septyniems (70 %) kaulų čiulpuose buvo pasiekta visiška remisija (CR), o šešiems – CR neigiama mikroskopinės liekamosios ligos (MRD) atveju. Trys pacientai remisijos (NR) nepasiekė, vienas pacientas, sergantis EMD, 35 dieną atlikus PET-KT tyrimą parodė dalinę remisiją (PR), o visiems pacientams, sergantiems NR, stebėjimo metu nustatytas CD7 netekimas.
Vidutinis stebėjimo laikas buvo 178 dienos (28–776 dienos). Iš septynių pacientų, kurie pasiekė visišką remisiją (CR), trims pacientams, kuriems po ankstesnės transplantacijos buvo pasireiškęs recidyvas, praėjus maždaug 2 mėnesiams po remisijos, atlikta antroji konsolidacinė alo-HSCT, atlikta NS7CAR-T ląstelių infuzija, o vienas pacientas 401 dieną liko gyvas be leukemijos, tuo tarpu du antrosios transplantacijos pacientai mirė dėl ne recidyvą sukėlusių priežasčių 241 ir 776 dienomis; kitiems keturiems pacientams, kuriems nebuvo atlikta konsolidacinė alogeninė HSCT, 3 pacientams liga atsinaujino atitinkamai 47, 83 ir 89 dienomis (visiems trims pacientams nustatytas CD7 netekimas), o 1 pacientas mirė nuo plaučių infekcijos.
Kalbant apie saugumą, daugumai pacientų (80 %) po infuzijos pasireiškė lengvas citokinų išsiskyrimo sindromas (CIS): 7 pacientams – I laipsnio, 1 pacientui – II laipsnio, o 2 pacientams (20 %) – III laipsnio CIS. Nė vienam pacientui nepasireiškė neurotoksinis poveikis, o 1 pacientui išsivystė lengva odos transplantato prieš šeimininką liga.
Šis rezultatas rodo, kad NS7CAR-T gali būti perspektyvus režimas veiksmingam pradiniam visiškam atsakui (CR) pasiekti pacientams, sergantiems CD7 teigiama R/R AML, net ir po kelių iš anksto taikytų gydymo būdų. Šis režimas taip pat tinka pacientams, kuriems po alo-HSCT pasireiškia recidyvas, o saugumo profilis yra valdomas.
Profesorius Lu sakė: „Remiantis šį kartą gautais duomenimis, CD7 CAR-T gydymas R/R AML yra gana veiksmingas ir gerai toleruojamas ankstyvoje stadijoje, o didžioji dauguma pacientų sugebėjo pasiekti visišką remisiją ir gilią remisiją, o tai nėra lengva. O NR pacientams arba pacientams, kuriems pasireiškė recidyvas, pagrindinė problema yra CD7 praradimas. Norint visapusiškai įvertinti NS7CAR-T veiksmingumą gydant CD7 teigiamą AML, stebėjimas neabejotinai dar turi būti toliau patvirtintas, gaunant daugiau duomenų iš didesnės pacientų populiacijos ir ilgesnį stebėjimo laiką, tačiau tai taip pat suteikia daug vilties ir pasitikėjimo klinikai.“