افتتاحیه ASH 2023 | دکتر پیهوا لو CAR-T را برای تحقیقات AML عودکننده/مقاوم ارائه می‌دهد

یک مطالعه بالینی فاز I از CD7 CAR-T برای AML نوع R/R توسط تیم دائوپی لو در ASH آغاز شد.

شصت و پنجمین نشست سالانه انجمن هماتولوژی آمریکا (ASH) به صورت آفلاین (سن دیگو، ایالات متحده آمریکا) و آنلاین در تاریخ 9 تا 12 دسامبر 2023 برگزار شد. محققان ما با ارائه بیش از 60 نتیجه تحقیقاتی، حضور چشمگیری در این کنفرانس داشتند.

آخرین نتایج «CD7 CAR-T اتولوگ برای لوسمی میلوئید حاد عودکننده/مقاوم (R/R AML)» که به صورت شفاهی توسط پروفسور پیهوا لو از بیمارستان لودائوپی در چین گزارش شده است، توجه زیادی را به خود جلب کرده است.

درمان AML نوع R/R یک معضل است

AML نوع R/R حتی در صورت انجام پیوند سلول‌های بنیادی خون‌ساز آلوژنیک (allo-HSCT) پیش‌آگهی ضعیفی دارد و نیاز بالینی فوری به گزینه‌های درمانی جدید وجود دارد. به گفته پروفسور پیهوا لو، انتخاب هدف در تلاش برای درمان‌های جدید مهم است و حدود 30٪ از بیماران AML، CD7 را روی لوکموبلاست‌ها و سلول‌های پیش‌ساز بدخیم خود بیان می‌کنند.

پیش از این، بیمارستان لو دائوپی گزارش داده بود که ۶۰ بیمار از CD7 CAR-T با انتخاب طبیعی (NS7CAR-T) برای درمان لوسمی‌ها و لنفوم‌های حاد سلول T استفاده کرده‌اند که نشان‌دهنده اثربخشی قابل توجه و مشخصات ایمنی مطلوب است. ایمنی و اثربخشی گسترش NS7CAR-T به بیماران مبتلا به AML با CD7 مثبت در یک مطالعه بالینی فاز I (NCT04938115) که برای این نشست سالانه ASH انتخاب شده بود، مشاهده و ارزیابی شد.

بین ژوئن ۲۰۲۱ و ژانویه ۲۰۲۳، در مجموع ۱۰ بیمار مبتلا به AML نوع R/R با CD7 مثبت (بیان CD7 >50%) در این مطالعه ثبت‌نام شدند، با میانگین سنی ۳۴ سال (۷ تا ۶۳ سال). میانگین بار تومور بیماران ثبت‌نام‌شده ۱۷٪ بود و یک بیمار با بیماری منتشر خارج از مغز استخوان (EMD) مراجعه کرد. میانگین زمان از جداسازی سلول تا تزریق سلول‌های CAR-T، ۱۵ روز بود و قبل از تزریق، به بیمارانی که بیماری‌شان به سرعت رو به وخامت بود، درمان انتقالی داده می‌شد. همه بیماران به مدت سه روز متوالی، فلودارابین وریدی (۳۰ میلی‌گرم بر متر مربع در روز) و سیکلوفسفامید (۳۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع در روز) به همراه شیمی‌درمانی حذف لنفاوی دریافت کردند.

تفسیر محقق: طلوع کاهش عمیق

قبل از ثبت نام، بیماران به طور متوسط ​​تحت ۸ درمان خط مقدم (محدوده: ۳ تا ۱۷) قرار گرفتند. ۷ بیمار تحت پیوند سلول‌های بنیادی خونساز آلوژنیک (allo-HSCT) قرار گرفته بودند و میانگین فاصله زمانی بین پیوند و عود بیماری ۱۲.۵ ماه (۳.۵ تا ۱۹.۵ ماه) بود. پس از تزریق، میانگین پیک سلول‌های NS7CAR-T در گردش ۲.۷۲×۱۰۵ کپی در میکروگرم (۰.۶۷۱ تا ۵.۴۱×۱۰۵ کپی در میکروگرم) از DNA ژنومی بود که طبق q-PCR تقریباً در روز ۲۱ (روز ۱۴ تا ۲۱) و طبق FCM در روز ۱۷ (روز ۱۱ تا ۲۱) رخ داد که ۶۴.۶۸٪ (۴۰.۰۸٪ تا ۹۲.۰۲٪) بود.

پروفسور پیهوا لو گفت، بالاترین میزان تومور در بیماران ثبت‌نام‌شده در این مطالعه نزدیک به ۷۳٪ بود و حتی یک مورد وجود داشت که بیمار ۱۷ درمان قبلی دریافت کرده بود. حداقل دو نفر از بیمارانی که تحت پیوند سلول‌های بنیادی خون‌ساز (HSCT) قرار گرفتند، ظرف شش ماه پس از پیوند، عود تومور را تجربه کردند. واضح است که درمان این بیماران پر از "مشکلات و موانع" است.

داده‌های امیدوارکننده

چهار هفته پس از تزریق سلول‌های NS7CAR-T، هفت بیمار (70٪) به بهبودی کامل (CR) در مغز استخوان دست یافتند و شش بیمار CR منفی برای بیماری باقیمانده میکروسکوپی (MRD) به دست آوردند. سه بیمار به بهبودی (NR) دست نیافتند، و یک بیمار مبتلا به EMD در ارزیابی PET-CT روز 35 بهبودی نسبی (PR) نشان داد و همه بیماران مبتلا به NR در پیگیری، CD7 خود را از دست دادند.

میانگین زمان مشاهده ۱۷۸ روز (۲۸ روز - ۷۷۶ روز) بود. از هفت بیماری که به CR دست یافتند، سه بیمار که پس از پیوند قبلی عود کرده بودند، تقریباً ۲ ماه پس از بهبودی با تزریق سلول‌های NS7CAR-T، تحت پیوند آللو-HSCT تثبیت‌کننده دوم قرار گرفتند و یک بیمار در روز ۴۰۱ بدون لوسمی زنده ماند، در حالی که دو بیمار پیوند دوم در روزهای ۲۴۱ و ۷۷۶ به دلایل غیر عودکننده فوت کردند. از چهار بیمار دیگر که تحت پیوند آللو-HSCT تثبیت‌کننده قرار نگرفتند، ۳ بیمار به ترتیب در روزهای ۴۷، ۸۳ و ۸۹ عود کردند (از دست دادن CD7 در هر سه بیمار مشاهده شد) و ۱ بیمار در اثر عفونت ریوی فوت کرد.

از نظر ایمنی، اکثر بیماران (80٪) پس از تزریق، سندرم آزادسازی سیتوکین (CRS) خفیفی را تجربه کردند، که 7 نفر درجه 1، 1 نفر درجه 2 و 2 بیمار (20٪) درجه 3 CRS را تجربه کردند. هیچ بیماری سمیت عصبی را تجربه نکرد و 1 نفر دچار بیماری پیوند علیه میزبان پوستی خفیف شد.

این نتیجه نشان می‌دهد که NS7CAR-T ممکن است یک رژیم درمانی امیدوارکننده برای دستیابی به CR اولیه مؤثر در بیماران مبتلا به AML با CD7 مثبت (R/R) باشد، حتی پس از انجام چندین خط درمانی از قبل. و این رژیم درمانی همچنین در بیمارانی که پس از allo-HSCT با مشخصات ایمنی قابل کنترل، عود بیماری را تجربه می‌کنند، صادق است.

پروفسور لو گفت: «بر اساس داده‌هایی که این بار به دست آورده‌ایم، درمان CD7 CAR-T برای AML نوع R/R کاملاً مؤثر و در مراحل اولیه به خوبی تحمل می‌شود و اکثریت قریب به اتفاق بیماران توانستند به CR و بهبودی عمیق دست یابند که کار آسانی نیست. و در بیماران NR یا بیماران عودکننده، از دست دادن CD7 مشکل اصلی است. برای ارزیابی کامل اثربخشی NS7CAR-T در درمان AML با CD7 مثبت، بدون شک پیگیری هنوز نیاز به اعتبارسنجی بیشتر با دریافت داده‌های بیشتر از جمعیت بزرگتری از بیماران و زمان پیگیری طولانی‌تر دارد، اما این موارد نیز امید و اعتماد زیادی به کلینیک می‌دهند.»