2023 ASH megnyitó | Dr. Peihua Lu bemutatja a CAR-T programot a relapszusos/refrakter AML kutatására
Daopei Lu csapata bemutatta a CD7 CAR-T R/R AML-re vonatkozó I. fázisú klinikai vizsgálatát az ASH-n
Az Amerikai Hematológiai Társaság (ASH) 65. éves találkozóját 2023. december 9. és 12. között tartották meg offline (San Diego, USA) és online formában. Tudósaink nagyszerű előadást tartottak a konferencián, több mint 60 kutatási eredménnyel járulva hozzá a rendezvényhez.
A kínai Ludaopei Kórház professzora, Peihua Lu szóbeli beszámolója az „Autológ CD7 CAR-T relapszusos/refrakter akut myeloid leukémia (R/R AML) esetén” című tanulmány legújabb eredményei nagy figyelmet kaptak.
Az R/R AML kezelése dilemmát vet fel
Az R/R AML prognózisa rossz, még allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáció (allo-HSCT) esetén is, és sürgős klinikai igény van új terápiás lehetőségekre. Peihua Lu professzor szerint a célpontok kiválasztása fontos az új terápiák keresésében, és az AML-betegek körülbelül 30%-a expresszál CD7-et leukémiás sejtjein és malignus progenitor sejtjein.
A Lu Daopei Kórház korábban 60 olyan betegről számolt be, akik természetes úton kiválasztott CD7 CAR-T-t (NS7CAR-T) alkalmaztak T-sejtes akut leukémiák és limfómák kezelésére, ami jelentős hatékonyságot és kedvező biztonságossági profilt mutatott. Az NS7CAR-T CD7-pozitív R/R AML-ben szenvedő betegekbe történő kiterjesztésének biztonságosságát és hatékonyságát egy I. fázisú klinikai vizsgálatban (NCT04938115) figyelték meg és értékelték, amelyet az ASH éves találkozójára választottak ki.
2021 júniusa és 2023 januárja között összesen 10 CD7-pozitív R/R AML-ben szenvedő beteget (CD7 expresszió >50%) vontak be a vizsgálatba, akiknek medián életkora 34 év (7 év - 63 év) volt. A beválasztott betegek medián tumorterhelése 17% volt, és egy betegnél diffúz extramedulláris betegség (EMD) jelentkezett. A sejtek izolálásától a CAR-T sejt infúzióig eltelt medián idő 15 nap volt, és az infúzió beadása előtt átmeneti terápiát engedélyeztek a gyorsan romló betegségben szenvedő betegek számára. Minden beteg intravénás fludarabint (30 mg/m2/nap) és ciklofoszfamidot (300 mg/m2/nap) nyirokcsomó-eltávolító kemoterápiát kapott három egymást követő napon.
Kutatói értelmezés: a mélyreható mérséklés hajnala
A beválasztás előtt a betegek átlagosan 8 (tartomány: 3-17) elsővonalbeli terápián estek át. 7 beteg esett át allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáción (allo-HSCT), és a transzplantáció és a relapszus közötti medián időintervallum 12,5 hónap volt (3,5-19,5 hónap). Az infúzió után a keringő NS7CAR-T sejtek medián csúcsértéke 2,72×105 kópia/μg (0,671~5,41×105 kópia/μg) genomiális DNS volt, ami a q-PCR szerint körülbelül a 21. napon (14-21. nap), az FCM szerint pedig a 17. napon (11-21. nap) jelentkezett, ami 64,68% (40,08% - 92,02%) volt.
A vizsgálatba bevont betegek legnagyobb tumorterhelése közel 73% volt, sőt, volt egy eset is, ahol a beteg korábban 17 kezelést kapott – mondta Peihua Lu professzor. Az allo-HSCT-n átesett betegek közül legalább kettőnél a transzplantációt követő hat hónapon belül kiújulás tapasztalható. Egyértelmű, hogy ezeknek a betegeknek a kezelése tele van „nehézségekkel és akadályokkal”.
Ígéretes adatok
Az NS7CAR-T sejtinfúzió után négy héttel hét beteg (70%) teljes remissziót (CR) ért el a csontvelőben, hat betegnél pedig mikroszkopikus reziduális betegség (MRD) negatív CR-t tapasztaltak. Három beteg nem ért el remissziót (NR), egy EMD-s betegnél részleges remissziót (PR) mutattak ki a 35. napi PET-CT vizsgálat során, és az összes NR-rel rendelkező betegnél CD7-veszteséget találtak a követés során.
A medián megfigyelési idő 178 nap volt (28 nap-776 nap). A teljes remissziót (CR) elért hét beteg közül háromnál, akiknél a korábbi transzplantáció után relapszus volt, körülbelül 2 hónappal a remisszió után konszolidációs második allo-HSCT-t végeztek NS7CAR-T sejtinfúzióval, és egy beteg a 401. napon leukémia-mentes maradt, míg két második transzplantáción átesett beteg nem relapszusos okok miatt halt meg a 241. és a 776. napon; a másik négy betegnél, akiknél nem végeztek konszolidációs allo-HSCT-t, 3 betegnél a 47., 83. és 89. napon relapszus alakult ki (mindhárom betegnél CD7-veszteséget észleltek), és 1 beteg tüdőfertőzésben halt meg.
A biztonságosság szempontjából a betegek többségénél (80%) enyhe citokin felszabadulási szindrómát (CRS) tapasztaltak az infúzió után, 7 betegnél I., 1 betegnél II., és 2 betegnél (20%) III. fokozatú CRS alakult ki. Egyik betegnél sem tapasztaltak neurotoxicitást, és 1 betegnél enyhe bőrgraft-versus-host betegség alakult ki.
Ez az eredmény arra utal, hogy az NS7CAR-T ígéretes kezelési mód lehet a hatékony kezdeti teljes remisszió (CR) elérésére CD7-pozitív R/R AML-ben szenvedő betegeknél, még több előzetes terápiás vonal átesése után is. Ez a kezelési mód azokra a betegekre is igaz, akiknél allo-HSCT után relapszus jelentkezik, kezelhető biztonságossági profil mellett.
Lu professzor elmondta: „A most megszerzett adatok alapján a CD7 CAR-T kezelés R/R AML esetén meglehetősen hatékony és jól tolerálható a korai stádiumban, és a betegek túlnyomó többsége teljes remissziót (CR) és mély remissziót tudott elérni, ami nem könnyű. Az NR betegeknél vagy a relapszusban lévő betegeknél pedig a CD7-veszteség a fő probléma. Ahhoz, hogy teljes mértékben felmérhessük az NS7CAR-T hatékonyságát a CD7-pozitív AML kezelésében, a követést kétségtelenül még tovább kell validálni, több adatot szerezve nagyobb betegpopulációból és hosszabb követési idővel, de ezek sok reményt és bizalmat adnak a klinikának is.”