Apertura ASH 2023 | La Dott.ssa Peihua Lu presenta la ricerca sulla terapia CAR-T per la leucemia mieloide acuta recidivante/refrattaria
Uno studio clinico di fase I sulla terapia CAR-T anti-CD7 per la leucemia mieloide acuta recidivante/refrattaria, condotto dal team di Daopei Lu, debutta all'ASH.
Il 65° congresso annuale dell'American Society of Hematology (ASH) si è tenuto sia in presenza (San Diego, USA) che online dal 9 al 12 dicembre 2023. I nostri studiosi hanno dato prova di grande talento durante la conferenza, presentando oltre 60 risultati di ricerca.
Gli ultimi risultati dello studio "Autologous CD7 CAR-T for relapsed/refractory acute myeloid leukemia (R/R AML)", presentati oralmente dal Prof. Peihua Lu dell'Ospedale Ludaopei in Cina, hanno suscitato grande interesse.
Il trattamento della leucemia mieloide acuta recidivante/refrattaria presenta un dilemma
La leucemia mieloide acuta recidivante/refrattaria (LMA recidivante/refrattaria) ha una prognosi sfavorevole, anche in caso di trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (allo-HSCT), e vi è un'urgente necessità clinica di nuove opzioni terapeutiche. Secondo il Prof. Peihua Lu, la selezione del bersaglio è fondamentale nella ricerca di nuove terapie, e circa il 30% dei pazienti affetti da LMA esprime CD7 sui leucemoblasti e sulle cellule progenitrici maligne.
In precedenza, l'ospedale Lu Daopei ha riportato i risultati di 60 pazienti trattati con CAR-T CD7 selezionato naturalmente (NS7CAR-T) per leucemie acute a cellule T e linfomi, dimostrando una significativa efficacia e un profilo di sicurezza favorevole. La sicurezza e l'efficacia dell'estensione della terapia con NS7CAR-T a pazienti con leucemia mieloide acuta CD7-positiva recidivante/refrattaria sono state osservate e valutate in uno studio clinico di Fase I (NCT04938115) selezionato per questo congresso annuale dell'ASH.
Tra giugno 2021 e gennaio 2023, un totale di 10 pazienti con AML R/R CD7-positiva (espressione CD7 >50%) sono stati arruolati nello studio, con un'età mediana di 34 anni (7 anni - 63 anni). Il carico tumorale mediano dei pazienti arruolati era del 17% e un paziente presentava malattia extramidollare diffusa (EMD). Il tempo mediano dall'isolamento cellulare all'infusione di cellule CAR-T è stato di 15 giorni e la terapia di transizione è stata consentita per i pazienti con malattia in rapido deterioramento prima della somministrazione dell'infusione. Tutti i pazienti hanno ricevuto fludarabina per via endovenosa (30 mg/m2/die) e ciclofosfamide (300 mg/m2/die) per la rimozione linfatica per tre giorni consecutivi.
Interpretazione dei ricercatori: l'alba della mitigazione profonda
Prima dell'arruolamento, i pazienti sono stati sottoposti a una mediana di 8 (intervallo: 3-17) terapie di prima linea. 7 pazienti sono stati sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (allo-HSCT) e l'intervallo di tempo mediano tra il trapianto e la recidiva è stato di 12,5 mesi (3,5-19,5 mesi). Dopo l'infusione, il picco mediano di cellule NS7CAR-T circolanti è stato di 2,72×10⁵ copie/μg (0,671~5,41×10⁵ copie/μg) di DNA genomico, che si è verificato approssimativamente al giorno 21 (dal giorno 14 al giorno 21) secondo q-PCR e al giorno 17 (dal giorno 11 al giorno 21) secondo FCM, che era del 64,68% (dal 40,08% al 92,02%).
Il carico tumorale più elevato riscontrato nei pazienti arruolati nello studio si avvicinava al 73%, e in un caso il paziente aveva addirittura ricevuto 17 trattamenti precedenti, ha affermato il Prof. Peihua Lu. Almeno due dei pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (allo-HSCT) hanno manifestato una recidiva entro sei mesi dal trapianto. È evidente che il trattamento di questi pazienti è irto di "difficoltà e ostacoli".
Dati promettenti
Quattro settimane dopo l'infusione di cellule NS7CAR-T, sette pazienti (70%) hanno raggiunto la remissione completa (RC) nel midollo osseo e sei hanno raggiunto la RC negativa per malattia residua microscopica (MMR). Tre pazienti non hanno raggiunto la remissione (NR), con un paziente con EMD che ha mostrato una remissione parziale (RP) alla valutazione PET-CT del giorno 35, e in tutti i pazienti con NR è stata riscontrata una perdita di CD7 al follow-up.
Il tempo mediano di osservazione è stato di 178 giorni (28-776 giorni). Dei sette pazienti che hanno raggiunto la remissione completa (CR), tre pazienti che avevano avuto una recidiva dopo un precedente trapianto sono stati sottoposti a un secondo trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (allo-HSCT) di consolidamento circa 2 mesi dopo la remissione mediante infusione di cellule NS7CAR-T, e un paziente è rimasto vivo e libero da leucemia al giorno 401, mentre due pazienti sottoposti a secondo trapianto sono deceduti per cause non correlate alla recidiva ai giorni 241 e 776; degli altri quattro pazienti che non sono stati sottoposti ad allo-HSCT di consolidamento, 3 pazienti hanno avuto una recidiva rispettivamente ai giorni 47, 83 e 89 (in tutti e tre i pazienti è stata riscontrata una perdita di CD7) e 1 paziente è deceduto per infezione polmonare.
In termini di sicurezza, la maggior parte dei pazienti (80%) ha manifestato una lieve sindrome da rilascio di citochine (CRS) dopo l'infusione, con 7 casi di grado I, 1 di grado II e 2 pazienti (20%) di grado III. Nessun paziente ha manifestato neurotossicità e 1 ha sviluppato una lieve malattia del trapianto contro l'ospite cutanea.
Questo risultato suggerisce che NS7CAR-T potrebbe essere un regime promettente per ottenere una remissione completa iniziale efficace nei pazienti con leucemia mieloide acuta CD7-positiva recidivante/refrattaria, anche dopo aver subito diverse linee di terapia iniziali. Questo regime si dimostra valido anche nei pazienti che presentano una recidiva dopo trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche, con un profilo di sicurezza gestibile.
Il Prof. Lu ha affermato: "Dai dati che abbiamo ottenuto questa volta, il trattamento con CAR-T anti-CD7 per la leucemia mieloide acuta recidivante/refrattaria si è dimostrato piuttosto efficace e ben tollerato nella fase iniziale, e la stragrande maggioranza dei pazienti è riuscita a raggiungere la remissione completa e la remissione profonda, il che non è facile. Nei pazienti non responsivi o recidivanti, la perdita di CD7 rappresenta il problema principale. Per valutare appieno l'efficacia di NS7CAR-T nel trattamento della leucemia mieloide acuta CD7-positiva, è indubbio che siano necessari ulteriori studi di follow-up con una popolazione di pazienti più ampia e un periodo di follow-up più lungo, ma questi risultati infondono molta speranza e fiducia nella pratica clinica."