Otvaranje ASH-a 2023. | Dr. Peihua Lu predstavlja CAR-T za istraživanje relapsa/refraktorne AML
Klinička studija faze I CD7 CAR-T za R/R AML koju je proveo tim Daopei Lua debituje na ASH-u.
65. godišnji sastanak Američkog društva za hematologiju (ASH) održan je offline (San Diego, SAD) i online od 9. do 12. decembra 2023. Naši naučnici su napravili sjajan nastup na ovoj konferenciji, doprinijevši sa više od 60 istraživačkih rezultata.
Najnoviji rezultati "Autolognog CD7 CAR-T za relapsnu/refraktornu akutnu mijeloičnu leukemiju (R/R AML)", koje je usmeno izvijestio prof. Peihua Lu iz bolnice Ludaopei u Kini, privukli su mnogo pažnje.
Liječenje R/R AML predstavlja dilemu.
R/R AML ima lošu prognozu, čak i kada se podvrgava alogenoj transplantaciji hematopoetskih matičnih ćelija (alo-HSCT), te postoji hitna klinička potreba za novim terapijskim opcijama. Prema riječima prof. Peihua Lua, odabir cilja je važan u potrazi za novim terapijama, a oko 30% pacijenata s AML eksprimira CD7 na svojim leukemoblastima i malignim progenitorskim ćelijama.
Ranije je bolnica Lu Daopei prijavila 60 pacijenata koji su primijenili prirodno selektirani CD7 CAR-T (NS7CAR-T) za liječenje akutnih leukemija i limfoma T-ćelija, pokazujući značajnu efikasnost i povoljan sigurnosni profil. Sigurnost i efikasnost širenja NS7CAR-T kod pacijenata sa CD7-pozitivnom R/R AML posmatrana je i procijenjena u kliničkoj studiji faze I (NCT04938115) odabranoj za ovaj godišnji sastanak ASH-a.
Između juna 2021. i januara 2023. godine, u studiju je uključeno ukupno 10 pacijenata sa CD7-pozitivnom R/R AML (ekspresija CD7 >50%), sa srednjom starošću od 34 godine (7 godina - 63 godine). Srednje tumorsko opterećenje uključenih pacijenata bilo je 17%, a jedan pacijent se javio sa difuznom ekstramedularnom bolešću (EMD). Srednje vrijeme od izolacije ćelija do infuzije CAR-T ćelija bilo je 15 dana, a prelazna terapija je dozvoljena pacijentima sa brzo pogoršavajućom bolešću prije nego što je primijenjena infuzija. Svi pacijenti su primali intravensku hemoterapiju za uklanjanje limfnih čvorova fludarabinom (30 mg/m2/dan) i ciklofosfamidom (300 mg/m2/dan) tri uzastopna dana.
Interpretacija istraživača: Zora dubokog ublažavanja
Prije uključivanja, pacijenti su podvrgnuti medijanu od 8 (raspon: 3-17) terapija prve linije. 7 pacijenata je podvrgnuto alogenoj transplantaciji hematopoetskih matičnih ćelija (alo-HSCT), a medijan vremenskog intervala između transplantacije i relapsa bio je 12,5 mjeseci (3,5-19,5 mjeseci). Nakon infuzije, medijan vrhunca cirkulirajućih NS7CAR-T ćelija bio je 2,72×10⁶ kopija/μg (0,671~5,41×10⁶ kopija/μg) genomske DNK, što se dogodilo približno 21. dana (od 14. do 21. dana) prema q-PCR-u, i 17. dana (od 11. do 21. dana) prema FCM-u, što je bilo 64,68% (40,08% do 92,02%).
Najveće opterećenje tumorom kod pacijenata uključenih u studiju bilo je blizu 73%, a čak je zabilježen i jedan slučaj u kojem je pacijent prethodno primio 17 tretmana, rekao je prof. Peihua Lu. Najmanje dva pacijenta koji su podvrgnuti alo-HSCT-u doživjela su recidiv u roku od šest mjeseci od transplantacije. Jasno je da je liječenje ovih pacijenata puno "teškoća i prepreka".
Obećavajući podaci
Četiri sedmice nakon infuzije NS7CAR-T ćelija, sedam (70%) je postiglo potpunu remisiju (CR) u koštanoj srži, a šest je postiglo CR negativnu za mikroskopsku rezidualnu bolest (MRD). Tri pacijenta nisu postigla remisiju (NR), pri čemu je jedan pacijent sa EMD pokazao parcijalnu remisiju (PR) na 35. dan PET-CT evaluacije, a kod svih pacijenata sa NR je utvrđen gubitak CD7 prilikom praćenja.
Medijan vremena posmatranja bio je 178 dana (28 dana - 776 dana). Od sedam pacijenata koji su postigli CR, tri pacijenta koja su imala relaps nakon prethodne transplantacije podvrgnuta su konsolidacijskoj drugoj alo-HSCT transplantaciji otprilike 2 mjeseca nakon remisije infuzijom NS7CAR-T ćelija, a jedan pacijent je ostao živ bez leukemije 401. dana, dok su dva pacijenta s drugom transplantacijom umrla od uzroka koji nisu recidiv 241. i 776. dana; ostala četiri pacijenta koja nisu podvrgnuta konsolidacijskoj alo-HSCT transplantaciji, 3 pacijenta su imala relaps 47., 83. i 89. dana (gubitak CD7 pronađen je kod sva tri pacijenta), a 1 pacijent je umro od plućne infekcije.
Što se tiče sigurnosti, većina pacijenata (80%) je nakon infuzije iskusila blagi sindrom oslobađanja citokina (CRS), pri čemu je 7 pacijenata iskusilo CRS I stepena, 1 pacijent II stepena i 2 pacijenta (20%) iskusilo CRS III stepena. Nijedan pacijent nije iskusio neurotoksičnost, a 1 je razvio blagu kožnu reakciju grafta protiv domaćina.
Ovaj rezultat ukazuje na to da bi NS7CAR-T mogao biti obećavajući režim za postizanje efikasne početne kompletne remisije (CR) kod pacijenata sa CD7-pozitivnom R/R AML, čak i nakon što su prethodno podvrgnuti više linija terapije. Ovaj režim je također tačan kod pacijenata koji dožive relaps nakon alo-HSCT-a sa prihvatljivim sigurnosnim profilom.
Profesor Lu je rekao: „Prema podacima koje smo ovog puta dobili, tretman CD7 CAR-T za R/R AML je prilično efikasan i dobro se podnosi u ranoj fazi, a velika većina pacijenata je uspjela postići CR i duboku remisiju, što nije lako. A kod NR pacijenata ili pacijenata s recidivom, gubitak CD7 je glavni problem. Da bi se u potpunosti procijenila efikasnost NS7CAR-T u liječenju CD7-pozitivne AML, praćenje nesumnjivo još uvijek treba biti dodatno validirano dobijanjem više podataka od veće populacije pacijenata i dužim vremenom praćenja, ali to također daje mnogo nade i povjerenja klinici.“