Откриване на ASH 2023 | Д-р Пейхуа Лу представя CAR-T за изследване на рецидивираща/рефракторна AML

Фаза I на клинично проучване на CD7 CAR-T за R/R AML от екипа на Даопей Лу дебютира на ASH

65-тата годишна среща на Американското дружество по хематология (ASH) се проведе офлайн (Сан Диего, САЩ) и онлайн от 9 до 12 декември 2023 г. Нашите учени се представиха отлично на тази конференция, като представиха повече от 60 изследователски резултата.

Последните резултати от „Автоложен CD7 CAR-T за рецидивираща/рефракторна остра миелоидна левкемия (R/R AML)“, докладвани устно от проф. Пейхуа Лу от болница „Лудаопей“ в Китай, получиха голямо внимание.

Лечението на R/R AML представлява дилема

R/R AML има лоша прогноза, дори при алогенна трансплантация на хемопоетични стволови клетки (ало-HSCT), и има спешна клинична нужда от нови терапевтични възможности. Според проф. Пейхуа Лу, изборът на мишени е важен в търсенето на нови терапии и около 30% от пациентите с AML експресират CD7 върху своите левкемобласти и злокачествени прогениторни клетки.

Преди това болница „Лу Даопей“ съобщи за 60 пациенти, които са приложили естествено селектиран CD7 CAR-T (NS7CAR-T) за лечение на остри левкемии и лимфоми от Т-клетъчни структури, демонстрирайки значителна ефикасност и благоприятен профил на безопасност. Безопасността и ефикасността на разширяването на NS7CAR-T при пациенти с CD7-позитивна R/R AML са наблюдавани и оценени във фаза I на клинично проучване (NCT04938115), избрано за тази годишна среща на ASH.

Между юни 2021 г. и януари 2023 г. в проучването са включени общо 10 пациенти с CD7-позитивна R/R AML (CD7 експресия >50%), със средна възраст 34 години (7 години - 63 години). Средното туморно натоварване на включените пациенти е 17%, а един пациент е проявил дифузно екстрамедуларна болест (EMD). Средното време от изолирането на клетките до инфузията на CAR-T клетки е 15 дни, като е била разрешена преходна терапия за пациенти с бързо влошаващо се заболяване преди прилагане на инфузията. Всички пациенти са получавали интравенозна химиотерапия за лимфоотстраняване с флударабин (30 mg/m2/d) и циклофосфамид (300 mg/m2/d) в продължение на три последователни дни.

Интерпретация на изследователя: Зората на дълбокото смекчаване

Преди записването пациентите са претърпели средно 8 (диапазон: 3-17) терапии на първа линия. 7 пациенти са претърпели алогенна трансплантация на хемопоетични стволови клетки (ало-HSCT), а средният интервал от време между трансплантацията и рецидива е бил 12,5 месеца (3,5-19,5 месеца). След инфузията, средният пик на циркулиращите NS7CAR-T клетки е бил 2,72×10⁶ копия/μg (0,671~5,41×10⁶ копия/μg) геномна ДНК, което е настъпило приблизително на 21-ия ден (ден 14 до ден 21) според q-PCR и на 17-ия ден (ден 11 до ден 21) според FCM, което е било 64,68% (40,08% до 92,02%).

Най-високото туморно натоварване на пациентите, включени в проучването, е било близо 73%, като дори е имало един случай, при който пациентът е получил 17 предишни лечения, каза проф. Пейхуа Лу. Поне двама от пациентите, подложени на ало-HSCT, са претърпели рецидив в рамките на шест месеца след трансплантацията. Ясно е, че лечението на тези пациенти е изпълнено с „трудности и препятствия“.

Обещаващи данни

Четири седмици след инфузията с NS7CAR-T клетки, седем (70%) са постигнали пълна ремисия (CR) в костния мозък, а шест са постигнали CR отрицателна за микроскопска остатъчна болест (MRD). Трима пациенти не са постигнали ремисия (NR), като един пациент с EMD е показал частична ремисия (PR) на 35-ия ден от PET-CT оценката, а всички пациенти с NR са имали загуба на CD7 при проследяване.

Медианното време на наблюдение е било 178 дни (28 дни - 776 дни). От седемте пациенти, постигнали пълна ремисия, трима пациенти, които са имали рецидив след предишна трансплантация, са претърпели консолидираща втора ало-HSCT приблизително 2 месеца след ремисия чрез инфузия на NS7CAR-T клетки, а един пациент е останал жив без левкемия на 401-ия ден, докато двама пациенти с втора трансплантация са починали от причини, различни от рецидив, на 241-ия и 776-ия ден; останалите четирима пациенти, които не са претърпели консолидираща ало-HSCT, 3 пациенти са имали рецидив съответно на 47-ия, 83-ия и 89-ия ден (загуба на CD7 е установена и при тримата пациенти), а 1 пациент е починал от белодробна инфекция.

По отношение на безопасността, по-голямата част от пациентите (80%) са развили лек синдром на освобождаване на цитокини (CRS) след инфузия, като 7 пациенти са развили CRS степен I, 1 степен II и 2 пациенти (20%) са развили CRS степен III. Никой пациент не е развил невротоксичност, а 1 е развил лека кожна реакция „присадка срещу гостоприемник“.

Този резултат предполага, че NS7CAR-T може да бъде обещаващ режим за постигане на ефективна начална пълна ремисия (CR) при пациенти с CD7-позитивна R/R AML, дори след преминаване през множество линии на терапия предварително. Този режим е валиден и при пациенти, които претърпяват рецидив след ало-HSCT с управляем профил на безопасност.

Проф. Лу каза: „Чрез данните, които получихме този път, лечението с CD7 CAR-T за R/R AML е доста ефективно и добре поносимо в ранния стадий, а по-голямата част от пациентите успяха да постигнат пълна ремисия и дълбока ремисия, което не е лесно. А при пациенти без ремисия или рецидивиращи пациенти, загубата на CD7 е основният проблем. За да се оцени напълно ефикасността на NS7CAR-T при лечение на CD7-позитивна AML, проследяването несъмнено все още се нуждае от допълнително валидиране чрез получаване на повече данни от по-голяма популация пациенти и по-дълго време за проследяване, но това също дава много надежда и увереност на клиниката.“