2023. gada ASH atklāšana | Dr. Peihua Lu prezentē CAR-T recidivējošas/refraktāras AML pētījumu veikšanai

ASH debitē Daopei Lu komandas I fāzes klīniskais pētījums par CD7 CAR-T R/R AML ārstēšanai

Amerikas Hematoloģijas biedrības (ASH) 65. ikgadējā sanāksme notika klātienē (Sandiego, ASV) un tiešsaistē no 2023. gada 9. līdz 12. decembrim. Mūsu zinātnieki šajā konferencē sniedza lielisku ieskatu, prezentējot vairāk nekā 60 pētījumu rezultātus.

Lielu uzmanību ir piesaistījuši jaunākie rezultāti pētījumā "Autologa CD7 CAR-T recidivējošas/refraktāras akūtas mieloleikozes (R/R AML) ārstēšanai", ko mutiski ziņoja profesors Peihua Lu no Ludaopei slimnīcas Ķīnā.

R/R AML ārstēšana rada dilemmu

R/R AML prognoze ir slikta pat tad, ja tiek veikta allogēna hematopoētisko cilmes šūnu transplantācija (allo-HSCT), un pastāv steidzama klīniska nepieciešamība pēc jaunām terapeitiskām iespējām. Saskaņā ar profesora Peihua Lu teikto, mērķa izvēle ir svarīga jaunu terapiju meklējumos, un aptuveni 30% AML pacientu ekspresē CD7 uz leikoblastiem un ļaundabīgajām cilmes šūnām.

Iepriekš Lu Daopei slimnīca ziņoja par 60 pacientiem, kuriem T šūnu akūtu leikēmiju un limfomu ārstēšanai tika izmantots dabiski atlasīts CD7 CAR-T (NS7CAR-T), demonstrējot ievērojamu efektivitāti un labvēlīgu drošības profilu. NS7CAR-T paplašināšanas drošība un efektivitāte pacientiem ar CD7 pozitīvu R/R AML tika novērota un novērtēta I fāzes klīniskajā pētījumā (NCT04938115), kas tika izvēlēts šai ASH ikgadējai sanāksmei.

Laikā no 2021. gada jūnija līdz 2023. gada janvārim pētījumā tika iesaistīti kopumā 10 pacienti ar CD7 pozitīvu R/R AML (CD7 ekspresija >50 %), un viņu vidējais vecums bija 34 gadi (7–63 gadi). Iekļauto pacientu vidējā audzēja slodze bija 17 %, un vienam pacientam bija difūza ekstramedulāra slimība (EMD). Vidējais laiks no šūnu izolācijas līdz CAR-T šūnu infūzijai bija 15 dienas, un pacientiem ar strauji pasliktinājušos slimību pirms infūzijas ievadīšanas bija atļauta pārejas terapija. Visi pacienti trīs dienas pēc kārtas saņēma intravenozu fludarabīnu (30 mg/m2/d) un ciklofosfamīdu (300 m2/d) limfātiskās atdalīšanas ķīmijterapiju.

Pētnieka interpretācija: dziļas mazināšanas pirmsākumi

Pirms iekļaušanas pētījumā pacientiem tika veiktas vidēji 8 (diapazons: 3–17) pirmās izvēles terapijas. 7 pacientiem bija veikta allogēna hematopoētisko cilmes šūnu transplantācija (allo-HSCT), un vidējais laika intervāls starp transplantāciju un recidīvu bija 12,5 mēneši (3,5–19,5 mēneši). Pēc infūzijas cirkulējošo NS7CAR-T šūnu mediānais maksimums bija 2,72 × 105 kopijas/μg (0,671~5,41 × 105 kopijas/μg) genoma DNS, kas tika sasniegts aptuveni 21. dienā (no 14. līdz 21. dienai) saskaņā ar kvantitatīvās PCR metodi un 17. dienā (no 11. līdz 21. dienai) saskaņā ar FCM, kas bija 64,68% (no 40,08% līdz 92,02%).

Vislielākā audzēja slodze pētījumā iesaistītajiem pacientiem bija tuvu 73%, un bija pat viens gadījums, kad pacients bija saņēmis 17 iepriekšējas ārstēšanas procedūras, sacīja profesors Peihua Lu. Vismaz diviem no pacientiem, kuriem tika veikta allo-HSCT, sešu mēnešu laikā pēc transplantācijas bija recidīvs. Ir skaidrs, ka šo pacientu ārstēšana ir pilna ar "grūtībām un šķēršļiem".

Daudzsološi dati

Četras nedēļas pēc NS7CAR-T šūnu infūzijas septiņi (70%) pacienti sasniedza pilnīgu remisiju (CR) kaulu smadzenēs, un seši pacienti sasniedza CR negatīvu rezultātu uz mikroskopisku reziduālo slimību (MRD). Trīs pacienti nesasniedza remisiju (NR), vienam pacientam ar EMD 35. dienā PET-CT izmeklējumā tika konstatēta daļēja remisija (PR), un visiem pacientiem ar NR novērošanas laikā tika konstatēts CD7 zudums.

Vidējais novērošanas laiks bija 178 dienas (28–776 dienas). No septiņiem pacientiem, kuri sasniedza pilnīgu remisiju (CR), trim pacientiem, kuriem pēc iepriekšējas transplantācijas bija recidīvs, aptuveni 2 mēnešus pēc remisijas ar NS7CAR-T šūnu infūziju tika veikta konsolidācijas otrā allo-HSCT, un viens pacients 401. dienā palika dzīvs bez leikēmijas, savukārt divi pacienti pēc otrās transplantācijas nomira no cēloņiem, kas nebija saistīti ar recidīvu, 241. un 776. dienā; pārējiem četriem pacientiem, kuriem netika veikta konsolidācijas allo-HSCT, 3 pacientiem recidīvs bija attiecīgi 47., 83. un 89. dienā (visiem trim pacientiem tika konstatēts CD7 zudums), un 1 pacients nomira no plaušu infekcijas.

Drošības ziņā lielākajai daļai pacientu (80%) pēc infūzijas radās viegls citokīnu atbrīvošanās sindroms (CRS), 7 pacientiem (I pakāpes), 1 pacientam (II pakāpes) un 2 pacientiem (20%) radās III pakāpes CRS. Nevienam pacientam neradās neirotoksicitāte, un 1 pacientam attīstījās viegla ādas transplantāta pret saimnieka slimība.

Šis rezultāts liecina, ka NS7CAR-T varētu būt daudzsološa shēma efektīvas sākotnējās pilnīgas remisijas (CR) sasniegšanai pacientiem ar CD7-pozitīvu R/R AML pat pēc vairāku terapijas kursu uzsākšanas. Šī shēma attiecas arī uz pacientiem, kuriem pēc allo-HSCT rodas recidīvs, un tās drošības profils ir pārvaldāms.

Profesors Lu teica: "No datiem, ko ieguvām šoreiz, CD7 CAR-T terapija R/R AML ārstēšanai ir diezgan efektīva un labi panesama agrīnā stadijā, un lielākā daļa pacientu spēja sasniegt pilnīgu remisiju un dziļu remisiju, kas nav viegli. Un NR pacientiem vai pacientiem ar recidivējošu slimību galvenā problēma ir CD7 zudums. Lai pilnībā novērtētu NS7CAR-T efektivitāti CD7 pozitīvas AML ārstēšanā, novērošana neapšaubāmi vēl ir jāapstiprina, iegūstot vairāk datu no lielākas pacientu populācijas un ilgāku novērošanas laiku, taču tas arī dod klīnikai lielu cerību un pārliecību."