Zahájení ASH 2023 | Dr. Peihua Lu představuje CAR-T pro výzkum relabující/refrakterní AML

Na konferenci ASH debutovala fáze I klinické studie CD7 CAR-T pro R/R AML, kterou provedli tým Daopei Lu.

65. výroční zasedání Americké hematologické společnosti (ASH) se konalo offline (San Diego, USA) a online ve dnech 9. až 12. prosince 2023. Naši vědci na této konferenci předvedli skvělou prezentaci a přispěli více než 60 výsledky výzkumu.

Nejnovější výsledky studie „Autologní CD7 CAR-T pro relabující/refrakterní akutní myeloidní leukémii (R/R AML)“, o nichž ústně informoval profesor Peihua Lu z nemocnice Ludaopei v Číně, se těší velké pozornosti.

Léčba R/R AML představuje dilema.

R/R AML má špatnou prognózu, a to i při alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (allo-HSCT), a existuje naléhavá klinická potřeba nových terapeutických možností. Podle profesora Peihua Lu je při hledání nových terapií důležitý výběr cíle a přibližně 30 % pacientů s AML exprimuje CD7 na svých leukemoblastech a maligních progenitorových buňkách.

Nemocnice Lu Daopei dříve hlásila 60 pacientů, kteří aplikovali přirozeně selektovaný CD7 CAR-T (NS7CAR-T) k léčbě akutních leukémií a lymfomů T-buněk, což prokázalo významnou účinnost a příznivý bezpečnostní profil. Bezpečnost a účinnost rozšíření NS7CAR-T u pacientů s CD7-pozitivní R/R AML byla pozorována a hodnocena v klinické studii fáze I (NCT04938115) vybrané pro toto výroční setkání ASH.

Mezi červnem 2021 a lednem 2023 bylo do studie zařazeno celkem 10 pacientů s CD7-pozitivní R/R AML (exprese CD7 >50 %) s mediánem věku 34 let (7 let - 63 let). Medián nádorové zátěže zařazených pacientů byl 17 % a jeden pacient se projevil difúzním extramedulárním onemocněním (EMD). Medián doby od izolace buněk do infuze CAR-T buněk byl 15 dní a pacientům s rychle se zhoršujícím onemocněním byla před podáním infuze povolena přechodná terapie. Všichni pacienti dostávali intravenózní chemoterapii s lymfatickým odstraněním fludarabin (30 mg/m2/den) a cyklofosfamid (300 mg/m2/den) po dobu tří po sobě jdoucích dnů.

Interpretace výzkumníka: Úsvit hlubokého zmírňování

Před zařazením do studie pacienti podstoupili medián 8 (rozsah: 3–17) terapií první linie. 7 pacientů podstoupilo alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (allo-HSCT) a medián časového intervalu mezi transplantací a relapsem byl 12,5 měsíce (3,5–19,5 měsíce). Po infuzi byl medián vrcholu cirkulujících buněk NS7CAR-T 2,72 × 10⁶ kopií/μg (0,671–5,41 × 10⁶ kopií/μg) genomové DNA, k němuž došlo přibližně 21. den (14. až 21. den) podle q-PCR a 17. den (11. až 21. den) podle FCM, což bylo 64,68 % (40,08 % až 92,02 %).

Nejvyšší nádorová zátěž pacientů zapojených do studie se blížila 73 % a dokonce se vyskytl jeden případ, kdy pacient podstoupil 17 předchozích léčeb, uvedl profesor Peihua Lu. Nejméně u dvou pacientů, kteří podstoupili allo-HSCT, došlo k recidivě do šesti měsíců po transplantaci. Je zřejmé, že léčba těchto pacientů je plná „obtíží a překážek“.

Slibná data

Čtyři týdny po infuzi buněk NS7CAR-T dosáhlo sedm (70 %) kompletní remise (CR) v kostní dřeni a šest dosáhlo CR negativní pro mikroskopickou reziduální nemoc (MRD). Tři pacienti nedosáhli remise (NR), přičemž jeden pacient s EMD prokázal částečnou remisi (PR) 35. den vyšetření PET-CT a u všech pacientů s NR byla při následném sledování zjištěna ztráta CD7.

Medián doby sledování byl 178 dní (28 dní - 776 dní). Ze sedmi pacientů, kteří dosáhli kompletní remise, tři pacienti, u kterých došlo k relapsu po předchozí transplantaci, podstoupili konsolidační druhou allo-HSCT přibližně 2 měsíce po remisi infuzí NS7CAR-T buněk a jeden pacient zůstal bez leukémie naživu 401. den, zatímco dva pacienti po druhé transplantaci zemřeli na příčiny nerelapsu 241. a 776. den; další čtyři pacienti, kteří nepodstoupili konsolidační allo-HSCT, 3 pacienti relabovali 47., 83. a 89. den (u všech tří pacientů byla zjištěna ztráta CD7) a 1 pacient zemřel na plicní infekci.

Z hlediska bezpečnosti se u většiny pacientů (80 %) po infuzi vyskytl mírný syndrom uvolňování cytokinů (CRS), přičemž 7 pacientů mělo CRS stupně I, 1 pacient stupně II a 2 pacienti (20 %) měli CRS stupně III. U žádného pacienta se nevyskytla neurotoxicita a u 1 pacienta se rozvinula mírná kožní reakce štěpu proti hostiteli.

Tento výsledek naznačuje, že NS7CAR-T může být slibným režimem pro dosažení účinné počáteční kompletní remise u pacientů s CD7-pozitivní R/R AML, a to i po podání několika linií terapie předem. A tento režim platí i pro pacienty, u kterých dojde k relapsu po allo-HSCT s zvládnutelným bezpečnostním profilem.

Profesor Lu uvedl: „Díky datům, která jsme tentokrát získali, je léčba R/R AML pomocí CD7 CAR-T v rané fázi poměrně účinná a dobře tolerovaná a drtivá většina pacientů byla schopna dosáhnout kompletní remise a hluboké remise, což není snadné. A u pacientů bez relapsu nebo pacientů s relapsem je hlavním problémem ztráta CD7. Aby bylo možné plně posoudit účinnost NS7CAR-T v léčbě CD7-pozitivní AML, je nepochybně třeba dále validovat sledování získáním více dat od větší populace pacientů a delší dobou sledování, ale to také dává klinice velkou naději a důvěru.“