Otvoritev ASH 2023 | Dr. Peihua Lu predstavlja CAR-T za raziskave recidivne/refraktorne AML

Klinična študija faze I CD7 CAR-T za R/R AML, ki jo je izvedla ekipa Daopei Lu, je bila predstavljena na ASH

65. letno srečanje Ameriškega združenja za hematologijo (ASH) je potekalo v živo (San Diego, ZDA) in na spletu od 9. do 12. decembra 2023. Naši znanstveniki so na tej konferenci odlično predstavili več kot 60 raziskovalnih rezultatov.

Najnovejši rezultati študije "Avtologni CD7 CAR-T za recidivno/refraktorno akutno mieloično levkemijo (R/R AML)", o katerih je ustno poročal prof. Peihua Lu iz bolnišnice Ludaopei na Kitajskem, so bili deležni velike pozornosti.

Zdravljenje R/R AML predstavlja dilemo

R/R AML ima slabo prognozo, tudi pri alogenski presaditvi hematopoetskih matičnih celic (alo-HSCT), in obstaja nujna klinična potreba po novih terapevtskih možnostih. Po mnenju prof. Peihua Luja je izbira tarč pomembna pri iskanju novih terapij, približno 30 % bolnikov z AML pa izraža CD7 na svojih levkemoblastih in malignih progenitornih celicah.

Bolnišnica Lu Daopei je pred tem poročala o 60 bolnikih, ki so uporabili naravno izbran CD7 CAR-T (NS7CAR-T) za zdravljenje akutne levkemije in limfomov T-celic, kar je pokazalo znatno učinkovitost in ugoden varnostni profil. Varnost in učinkovitost razširitve NS7CAR-T pri bolnikih s CD7-pozitivno R/R AML so opazovali in ocenjevali v klinični študiji faze I (NCT04938115), izbrani za to letno srečanje ASH.

Med junijem 2021 in januarjem 2023 je bilo v študijo vključenih skupno 10 bolnikov s CD7-pozitivno R/R AML (izražanje CD7 > 50 %), z mediano starostjo 34 let (7 let - 63 let). Mediana tumorska obremenitev vključenih bolnikov je bila 17 %, en bolnik pa se je pojavil z difuzno ekstramedularno boleznijo (EMD). Mediana časa od izolacije celic do infuzije CAR-T celic je bila 15 dni, pri bolnikih s hitro poslabšano boleznijo pa je bila pred infuzijo dovoljena prehodna terapija. Vsi bolniki so tri zaporedne dni prejemali intravensko kemoterapijo za limfno odstranitev s fludarabinom (30 mg/m2/dan) in ciklofosfamidom (300 mg/m2/dan).

Raziskovalna interpretacija: Zora globokega blaženja

Pred vključitvijo so bolniki prejeli mediano 8 (razpon: 3–17) terapij prve izbire. 7 bolnikov je prejelo alogensko presaditev hematopoetskih matičnih celic (allo-HSCT), mediana časovnega intervala med presaditvijo in ponovitvijo bolezni pa je bila 12,5 meseca (3,5–19,5 meseca). Po infuziji je bil mediana vrha krožečih celic NS7CAR-T 2,72 × 10⁶ kopij/μg (0,671–5,41 × 10⁶ kopij/μg) genomske DNA, kar se je po q-PCR zgodilo približno 21. dan (od 14. do 21. dne), po FCM pa 17. dan (od 11. do 21. dne), kar je bilo 64,68 % (od 40,08 % do 92,02 %).

Najvišja tumorska obremenitev bolnikov, vključenih v študijo, je bila blizu 73 %, v enem primeru pa je bolnik prejel 17 predhodnih zdravljenj, je povedal prof. Peihua Lu. Vsaj dva od bolnikov, ki sta bila podvržena alo-HSCT, sta imela ponovitev v šestih mesecih po presaditvi. Jasno je, da je zdravljenje teh bolnikov polno "težav in ovir".

Obetavni podatki

Štiri tedne po infuziji celic NS7CAR-T je sedem (70 %) bolnikov doseglo popolno remisijo (CR) v kostnem mozgu, šest pa je doseglo CR negativno za mikroskopsko rezidualno bolezen (MRD). Trije bolniki niso dosegli remisije (NR), pri enem bolniku z EMD je bila 35. dan s PET-CT preiskavo dosežena delna remisija (PR), pri vseh bolnikih z NR pa je bila med spremljanjem ugotovljena izguba celic CD7.

Mediana časa opazovanja je bila 178 dni (28 dni–776 dni). Od sedmih bolnikov, ki so dosegli popolno remisijo, so trije bolniki, ki so imeli po prejšnji presaditvi recidiv, približno 2 meseca po remisiji z infuzijo celic NS7CAR-T opravili konsolidacijsko drugo alo-HSCT, en bolnik pa je 401. dan ostal brez levkemije, medtem ko sta dva bolnika po drugi presaditvi umrla zaradi vzrokov, ki niso bili recidiv, 241. in 776. dan; pri preostalih štirih bolnikih, ki niso bili podvrženi konsolidacijski alo-HSCT, so 3 bolniki imeli recidiv 47., 83. oziroma 89. dan (pri vseh treh bolnikih so ugotovili izgubo CD7), 1 bolnik pa je umrl zaradi pljučne okužbe.

Kar zadeva varnost, je večina bolnikov (80 %) po infuziji doživela blag sindrom sproščanja citokinov (CRS), pri čemer je 7 bolnikov doživelo CRS stopnje I, 1 bolnik stopnje II in 2 bolnika (20 %) CRS stopnje III. Noben bolnik ni doživel nevrotoksičnosti, 1 bolnik pa je razvil blago kožno bolezen presadka proti gostitelju.

Ta rezultat kaže, da je NS7CAR-T lahko obetaven režim za doseganje učinkovite začetne popolne remisije pri bolnikih z R/R AML, ki ima CD7-pozitivno prisotnost, tudi po predhodnem zdravljenju z več linijami zdravljenja. Ta režim velja tudi za bolnike, pri katerih se po alo-HSCT pojavi recidiv, vendar z obvladljivim varnostnim profilom.

Prof. Lu je dejal: »Podatki, ki smo jih tokrat pridobili, kažejo, da je zdravljenje z zdravilom CD7 CAR-T za R/R AML v zgodnji fazi precej učinkovito in dobro prenašano, velika večina bolnikov pa je dosegla popolno remisijo in globoko remisijo, kar ni enostavno. Pri bolnikih brez remisije ali bolnikih z recidivom pa je glavna težava izguba celic CD7. Da bi v celoti ocenili učinkovitost zdravila NS7CAR-T pri zdravljenju CD7-pozitivne AML, je treba spremljanje nedvomno še dodatno potrditi z več podatki iz večje populacije bolnikov in daljšim časom spremljanja, vendar to kliniki daje tudi veliko upanja in zaupanja.«