Vuoden 2023 ASH-avajaiset | Tohtori Peihua Lu esittelee CAR-T-menetelmän uusiutuneen/refraktaarisen AML:n tutkimukseen
Daopei Lun tiimin CD7 CAR-T:n faasi I kliininen tutkimus R/R AML:ssä debytoi ASH:ssa
Amerikan hematologiayhdistyksen (ASH) 65. vuosikokous pidettiin paikan päällä (San Diegossa, Yhdysvalloissa) ja verkossa 9.–12. joulukuuta 2023. Tutkijamme tekivät tästä konferenssista upean esityksen ja esittelivät yli 60 tutkimustulosta.
Kiinalaisen Ludaopein sairaalan professori Peihua Lun suullisesti raportoiman "Autologinen CD7 CAR-T uusiutuneessa/refraktorisessa akuutissa myelooisessa leukemiassa (R/R AML)" -tutkimuksen uusimmat tulokset ovat saaneet paljon huomiota.
R/R-AML:n hoito on dilemma
R/R-AML:n ennuste on huono, jopa allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron (allo-HSCT) yhteydessä, ja uusille hoitovaihtoehdoille on kiireellinen kliininen tarve. Professori Peihua Lun mukaan kohteen valinta on tärkeää uusien hoitojen etsimisessä, ja noin 30 % AML-potilaista ilmentää CD7:ää leukemoblasteissaan ja pahanlaatuisissa kantasoluissaan.
Aiemmin Lu Daopein sairaala raportoi 60 potilaasta, jotka käyttivät luonnollisesti valikoitua CD7 CAR-T:tä (NS7CAR-T) T-solujen akuuttien leukemioiden ja lymfoomien hoitoon. Tutkimuksessa osoitettiin merkittävää tehoa ja suotuisaa turvallisuusprofiilia. NS7CAR-T-hoidon laajentamisen turvallisuutta ja tehoa CD7-positiivista R/R-AML:ää sairastavilla potilailla havaittiin ja arvioitiin tähän ASH:n vuosikokoukseen valitussa faasi I kliinisessä tutkimuksessa (NCT04938115).
Kesäkuun 2021 ja tammikuun 2023 välisenä aikana tutkimukseen osallistui yhteensä 10 CD7-positiivista R/R-AML:ää sairastavaa potilasta (CD7-ilmentymä >50 %). Potilaiden mediaani-ikä oli 34 vuotta (7–63 vuotta). Tutkimukseen osallistuneiden potilaiden mediaanikasvainkuorma oli 17 %, ja yhdellä potilaalla oli diffuusi ekstramedullaarinen sairaus (EMD). Mediaaniaika solujen eristämisestä CAR-T-solu-infuusioon oli 15 päivää, ja siirtymähoito sallittiin potilaille, joiden sairaus paheni nopeasti ennen infuusion antamista. Kaikki potilaat saivat laskimonsisäistä fludarabiinia (30 mg/m2/vrk) ja syklofosfamidia (300 mg/m2/vrk) imusuoninpoistokemoterapiaa kolmena peräkkäisenä päivänä.
Tutkijan tulkinta: syvällisen hillitsemisen sarastus
Ennen tutkimukseen osallistumista potilaat olivat saaneet keskimäärin 8 (vaihteluväli: 3–17) ensilinjan hoitoa. Seitsemälle potilaalle oli tehty allogeeninen hematopoieettisten kantasolujen siirto (allo-HSCT), ja mediaaniaika siirron ja uusiutumisen välillä oli 12,5 kuukautta (3,5–19,5 kuukautta). Infuusion jälkeen verenkierrossa olevien NS7CAR-T-solujen mediaanihuippu oli 2,72 × 105 kopiota/μg (0,671–5,41 × 105 kopiota/μg) genomista DNA:ta, mikä tapahtui noin päivänä 21 (päivät 14–21) q-PCR:n mukaan ja päivänä 17 (päivät 11–21) FCM:n mukaan, mikä oli 64,68 % (40,08 %–92,02 %).
Tutkimukseen osallistuneiden potilaiden suurin kasvainkuorma oli lähes 73 %, ja yhdessä tapauksessa potilas oli saanut aiemmin 17 hoitoa, professori Peihua Lu kertoi. Ainakin kahdella allo-HSCT-potilaalla tauti uusiutui kuuden kuukauden kuluessa elinsiirrosta. On selvää, että näiden potilaiden hoito on täynnä "vaikeuksia ja esteitä".
Lupaavaa dataa
Neljä viikkoa NS7CAR-T-solu-infuusion jälkeen seitsemän (70 %) saavutti täydellisen remission (CR) luuytimessä ja kuusi potilaasta oli mikroskooppisen jäännöstaudin (MRD) suhteen negatiivinen. Kolme potilasta ei saavuttanut remissiota (NR), ja yksi EMD-potilas osoitti osittaisen remission (PR) 35. päivän PET-TT-arvioinnissa, ja kaikilla NR-potilailla havaittiin CD7-solujen menetys seurannassa.
Mediaaniseuranta-aika oli 178 päivää (28–776 päivää). Seitsemästä täydellisen remission saavuttaneesta potilaasta kolmelle, joilla oli uusiutunut tauti aiemman elinsiirron jälkeen, tehtiin toinen konsolidaatiohoito allo-HSCT noin kaksi kuukautta remission jälkeen NS7CAR-T-solu-infuusiolla, ja yksi potilas pysyi leukemiavapaana päivänä 401, kun taas kaksi toisen elinsiirron saanutta potilasta kuoli muihin kuin uusiutumiseen liittyviin syihin päivinä 241 ja 776; neljälle muulle potilaalle, joille ei tehty konsolidaatiohoitoa allo-HSCT:tä, kolmelle potilaalle uusiutui tauti päivinä 47, 83 ja 89 (CD7-solujen menetys havaittiin kaikilta kolmelta potilaalta) ja yksi potilas kuoli keuhkoinfektioon.
Turvallisuuden osalta suurimmalla osalla potilaista (80 %) ilmeni infuusion jälkeen lievä sytokiinien vapautumisoireyhtymä (CRS). Seitsemällä potilaalla oli asteen I, yhdellä asteen II ja kahdella potilaalla (20 %) asteen III CRS. Kenelläkään potilaalla ei esiintynyt neurotoksisuutta ja yhdelle kehittyi lievä ihon käänteishyljintäreaktio.
Tämä tulos viittaa siihen, että NS7CAR-T voi olla lupaava hoito-ohjelma tehokkaan alkuvaiheen täydellisen remission saavuttamiseksi CD7-positiivista R/R-AML:ää sairastavilla potilailla, jopa useiden alkuhoitolinjojen jälkeen. Tämä hoito-ohjelma pätee myös potilaisiin, joilla ilmenee uusiutuminen allo-HSCT:n jälkeen, ja sen turvallisuusprofiili on hallittavissa.
Professori Lu sanoi: "Tällä kertaa saamiemme tietojen perusteella CD7 CAR-T -hoito R/R-AML:ssä on varsin tehokas ja hyvin siedetty varhaisvaiheessa, ja valtaosa potilaista saavutti täydellisen remission ja syvän remission, mikä ei ole helppoa. Ja NR-potilailla tai uusiutuneilla potilailla CD7-solujen menetys on suurin ongelma. Jotta NS7CAR-T:n tehoa CD7-positiivisen AML:n hoidossa voidaan arvioida täysin, seurantaa on epäilemättä vielä validoitava hankkimalla lisää tietoa suuremmalta potilaspopulaatiolta ja pidemmällä seuranta-ajalla, mutta nämä antavat myös paljon toivoa ja luottamusta klinikalle."