Eröffnung der ASH-Tagung 2023 | Dr. Peihua Lu präsentiert CAR-T-Zelltherapie für die Forschung bei rezidivierter/refraktärer AML
Eine klinische Phase-I-Studie zu CD7-CAR-T-Zellen für rezidivierte/refraktäre AML, durchgeführt vom Team um Daopei Lu, wird auf der ASH-Konferenz vorgestellt.
Die 65. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) fand vom 9. bis 12. Dezember 2023 sowohl in Präsenz (San Diego, USA) als auch online statt. Unsere Wissenschaftler haben auf dieser Konferenz großartige Beiträge geleistet und mehr als 60 Forschungsergebnisse präsentiert.
Die neuesten Ergebnisse der Studie „Autologe CD7 CAR-T-Zelltherapie bei rezidivierter/refraktärer akuter myeloischer Leukämie (R/R AML)“, die von Prof. Peihua Lu vom Ludaopei-Krankenhaus in China mündlich vorgestellt wurden, haben große Aufmerksamkeit erregt.
Die Behandlung der rezidivierten/refraktären AML stellt ein Dilemma dar.
Die rezidivierte/refraktäre AML (R/R AML) hat eine schlechte Prognose, selbst nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (allo-HSZT), und es besteht ein dringender klinischer Bedarf an neuen Therapieoptionen. Laut Prof. Peihua Lu ist die Zielauswahl bei der Suche nach neuen Therapien wichtig, und etwa 30 % der AML-Patienten exprimieren CD7 auf ihren Leukoblasten und malignen Vorläuferzellen.
Das Lu Daopei Hospital berichtete zuvor über 60 Patienten, bei denen natürlich selektierte CD7 CAR-T-Zellen (NS7CAR-T) zur Behandlung akuter T-Zell-Leukämien und -Lymphome eingesetzt wurden. Dabei zeigte sich eine signifikante Wirksamkeit und ein günstiges Sicherheitsprofil. Die Sicherheit und Wirksamkeit der NS7CAR-T-Expansion bei Patienten mit CD7-positiver rezidivierter/refraktärer AML wurde in einer klinischen Phase-I-Studie (NCT04938115), die für die Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) ausgewählt wurde, beobachtet und bewertet.
Zwischen Juni 2021 und Januar 2023 wurden insgesamt 10 Patienten mit CD7-positiver rezidivierter/refraktärer AML (CD7-Expression >50 %) in die Studie aufgenommen. Das mediane Alter betrug 34 Jahre (7–63 Jahre). Die mediane Tumorlast der eingeschlossenen Patienten lag bei 17 %, und ein Patient wies eine diffuse extramedulläre Erkrankung (EMD) auf. Die mediane Zeitspanne von der Zellisolation bis zur CAR-T-Zell-Infusion betrug 15 Tage. Patienten mit rasch fortschreitender Erkrankung wurde vor der Infusion eine Übergangstherapie ermöglicht. Alle Patienten erhielten über drei aufeinanderfolgende Tage eine intravenöse Chemotherapie mit Fludarabin (30 mg/m²/Tag) und Cyclophosphamid (300 mg/m²/Tag) zur Lymphknotenentfernung.
Interpretation der Forscher: Der Beginn einer tiefgreifenden Schadensbegrenzung
Vor Studieneinschluss hatten die Patienten im Median 8 (Spanne: 3–17) Erstlinientherapien erhalten. Sieben Patienten hatten eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (allo-HSZT) erhalten, und das mediane Zeitintervall zwischen Transplantation und Rezidiv betrug 12,5 Monate (3,5–19,5 Monate). Nach der Infusion lag der mediane Peak zirkulierender NS7CAR-T-Zellen bei 2,72 × 10⁵ Kopien/µg (0,671–5,41 × 10⁵ Kopien/µg) genomischer DNA. Dieser Peak wurde laut quantitativer PCR (qPCR) etwa an Tag 21 (Tag 14 bis Tag 21) und laut Durchflusszytometrie (FCM) an Tag 17 (Tag 11 bis Tag 21) erreicht und betrug 64,68 % (40,08 % bis 92,02 %).
Die höchste Tumorlast der in die Studie eingeschlossenen Patienten lag bei fast 73 %, und es gab sogar einen Fall, in dem der Patient bereits 17 Vorbehandlungen erhalten hatte, so Prof. Peihua Lu. Mindestens zwei der Patienten, die eine allogene Stammzelltransplantation (allo-HSCT) erhielten, erlitten innerhalb von sechs Monaten nach der Transplantation einen Rückfall. Es ist offensichtlich, dass die Behandlung dieser Patienten mit vielen Schwierigkeiten und Hindernissen verbunden ist.
Vielversprechende Daten
Vier Wochen nach der NS7CAR-T-Zell-Infusion erreichten sieben (70 %) Patienten eine komplette Remission (CR) im Knochenmark, sechs davon eine CR ohne mikroskopische Resterkrankung (MRD). Drei Patienten erreichten keine Remission (NR), wobei bei einem Patienten mit EMD in der PET-CT-Untersuchung an Tag 35 eine partielle Remission (PR) festgestellt wurde. Bei allen Patienten mit NR wurde im Follow-up ein CD7-Verlust nachgewiesen.
Die mediane Beobachtungszeit betrug 178 Tage (28–776 Tage). Von den sieben Patienten, die eine komplette Remission (CR) erreichten, unterzogen sich drei Patienten, die nach einer vorherigen Transplantation einen Rückfall erlitten hatten, etwa zwei Monate nach Erreichen der Remission durch NS7CAR-T-Zell-Infusion einer konsolidierenden zweiten allogenen Stammzelltransplantation (allo-HSCT). Ein Patient war am Tag 401 weiterhin leukämiefrei, während zwei Patienten nach einer zweiten Transplantation am Tag 241 bzw. 776 an anderen Ursachen als einem Rückfall verstarben. Von den vier übrigen Patienten, die keine konsolidierende allo-HSCT erhielten, erlitten drei am Tag 47, 83 bzw. 89 einen Rückfall (bei allen drei Patienten wurde ein CD7-Verlust festgestellt), und ein Patient verstarb an einer Lungeninfektion.
Hinsichtlich der Sicherheit traten bei der Mehrheit der Patienten (80 %) nach der Infusion leichte Zytokin-Freisetzungssyndrome (CRS) auf, davon 7 Patienten Grad I, 1 Patient Grad II und 2 Patienten (20 %) Grad III. Neurotoxizität wurde bei keinem Patienten beobachtet, und bei einem Patienten entwickelte sich eine leichte kutane Graft-versus-Host-Reaktion.
Dieses Ergebnis deutet darauf hin, dass NS7CAR-T ein vielversprechendes Behandlungsschema zur Erzielung einer effektiven initialen kompletten Remission (CR) bei Patienten mit CD7-positiver rezidivierter/refraktärer AML sein könnte, selbst nach mehreren vorangegangenen Therapielinien. Dieses Behandlungsschema gilt auch für Patienten mit einem Rezidiv nach allogener Stammzelltransplantation (allo-HSCT) und weist ein akzeptables Sicherheitsprofil auf.
Professor Lu erklärte: „Die vorliegenden Daten zeigen, dass die CD7-CAR-T-Zelltherapie bei rezidivierter/refraktärer AML im Frühstadium sehr wirksam und gut verträglich ist. Die überwiegende Mehrheit der Patienten erreichte eine komplette Remission (CR) oder eine tiefe Remission, was nicht selbstverständlich ist. Bei Patienten ohne Ansprechen (NR) oder mit einem Rezidiv ist der Verlust von CD7 das Hauptproblem. Um die Wirksamkeit der NS7-CAR-T-Zelltherapie bei CD7-positiver AML abschließend zu beurteilen, sind weitere Nachbeobachtungen mit einer größeren Patientenpopulation und längerer Nachbeobachtungszeit erforderlich. Dennoch geben die bisherigen Ergebnisse viel Hoffnung und Zuversicht für die klinische Praxis.“