Otwarcie ASH 2023 | Dr Peihua Lu prezentuje terapię CAR-T w badaniach nad nawrotową/oporną AML
Zespół Daopei Lu rozpoczyna badania kliniczne fazy I nad terapią CD7 CAR-T w przypadku R/R AML
65. doroczne spotkanie Amerykańskiego Towarzystwa Hematologicznego (ASH) odbyło się w trybie stacjonarnym (San Diego, USA) oraz online w dniach 9–12 grudnia 2023 r. Nasi naukowcy zaprezentowali na konferencji ponad 60 wyników badań.
Najnowsze wyniki badania „Autologicznej terapii CAR-T CD7 w nawrotowej/opornej ostrej białaczce szpikowej (R/R AML)”, przedstawione ustnie przez prof. Peihua Lu ze szpitala Ludaopei w Chinach, spotkały się z dużym zainteresowaniem.
Leczenie R/R AML stanowi dylemat
Rokowanie w przypadku AML nawrotowej/nawrotowej jest niekorzystne, nawet w przypadku allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych układu krwiotwórczego (allo-HSCT), a istnieje pilna potrzeba kliniczna opracowania nowych opcji terapeutycznych. Zdaniem prof. Peihua Lu, wybór celu ma kluczowe znaczenie w poszukiwaniu nowych terapii, a około 30% pacjentów z AML wykazuje ekspresję CD7 na leukemoblastach i złośliwych komórkach progenitorowych.
Wcześniej szpital Lu Daopei poinformował o 60 pacjentach, u których zastosowano naturalnie wyselekcjonowaną terapię CD7 CAR-T (NS7CAR-T) w leczeniu ostrych białaczek i chłoniaków komórek T, co wykazało znaczną skuteczność i korzystny profil bezpieczeństwa. Bezpieczeństwo i skuteczność rozszerzenia terapii NS7CAR-T u pacjentów z CD7-dodatnią R/R AML obserwowano i oceniano w badaniu klinicznym fazy I (NCT04938115) wybranym na doroczne spotkanie ASH.
W okresie od czerwca 2021 r. do stycznia 2023 r. w badaniu wzięło udział łącznie 10 pacjentów z CD7-dodatnią R/R AML (ekspresja CD7 >50%), mediana wieku wyniosła 34 lata (7–63 lata). Mediana obciążenia guzem u włączonych pacjentów wyniosła 17%, a u jednego pacjenta stwierdzono rozsianą chorobę pozaszpikową (EMD). Mediana czasu od izolacji komórek do infuzji komórek CAR-T wyniosła 15 dni, a u pacjentów z szybko pogarszającą się chorobą dopuszczano terapię przejściową przed podaniem infuzji. Wszyscy pacjenci otrzymywali dożylną chemioterapię z usunięciem limfatycznym fludarabiną (30 mg/m2/d) i cyklofosfamidem (300 mg/m2/d) przez trzy kolejne dni.
Interpretacja badacza: początek głębokiej łagodzenia
Przed włączeniem do badania pacjenci przeszli medianę 8 (zakres: 3–17) terapii pierwszego rzutu. 7 pacjentów przeszło allogeniczny przeszczep komórek macierzystych układu krwiotwórczego (allo-HSCT), a mediana odstępu czasu między przeszczepem a nawrotem wynosiła 12,5 miesiąca (3,5–19,5 miesiąca). Po infuzji mediana szczytowa krążących komórek NS7CAR-T wynosiła 2,72×105 kopii/μg (0,671~5,41×105 kopii/μg) genomowego DNA, co nastąpiło około 21. dnia (od 14. do 21. dnia) według q-PCR i 17. dnia (od 11. do 21. dnia) według FCM, co wynosiło 64,68% (od 40,08% do 92,02%).
Najwyższy odsetek pacjentów objętych badaniem, u których stwierdzono guz, wynosił blisko 73%, a w jednym przypadku pacjent przeszedł już 17 zabiegów, powiedział prof. Peihua Lu. Co najmniej dwóch pacjentów poddanych allo-HSCT doświadczyło wznowy w ciągu sześciu miesięcy od przeszczepu. Oczywiste jest, że leczenie tych pacjentów jest pełne „trudności i przeszkód”.
Obiecujące dane
Cztery tygodnie po infuzji komórek T NS7CAR-T u siedmiu pacjentów (70%) uzyskano całkowitą remisję (CR) w szpiku kostnym, a u sześciu stwierdzono CR ujemną w odniesieniu do mikroskopowej choroby resztkowej (MRD). U trzech pacjentów nie uzyskano remisji (NR), u jednego pacjenta z EMD stwierdzono częściową remisję (PR) w 35. dniu badania PET-CT, a u wszystkich pacjentów z NR stwierdzono utratę CD7 podczas badania kontrolnego.
Mediana czasu obserwacji wyniosła 178 dni (28–776 dni). Spośród siedmiu pacjentów, którzy osiągnęli całkowitą remisję (CR), trzech pacjentów, u których nastąpił nawrót choroby po poprzednim przeszczepie, poddano konsolidacyjnemu drugiemu allo-HSCT około 2 miesiące po remisji uzyskanej dzięki infuzji komórek T NS7CAR, a jeden pacjent pozostał przy życiu bez białaczki do 401. dnia, podczas gdy dwóch pacjentów po drugim przeszczepie zmarło z przyczyn innych niż nawrót choroby w 241. i 776. dniu; u pozostałych czterech pacjentów, którzy nie przeszli konsolidacyjnego allo-HSCT, nawrót choroby nastąpił odpowiednio w 47., 83. i 89. dniu (u wszystkich trzech pacjentów stwierdzono utratę CD7), a jeden pacjent zmarł z powodu infekcji płuc.
Jeśli chodzi o bezpieczeństwo, u większości pacjentów (80%) po infuzji wystąpił łagodny zespół uwalniania cytokin (CRS), przy czym u 7 pacjentów wystąpił CRS I stopnia, u 1 stopnia II, a u 2 pacjentów (20%) wystąpił CRS III stopnia. U żadnego pacjenta nie wystąpiła neurotoksyczność, a u 1 pacjenta rozwinęła się łagodna skórna postać choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi.
Wynik ten sugeruje, że NS7CAR-T może być obiecującym schematem leczenia pozwalającym na osiągnięcie skutecznej początkowej CR u pacjentów z CD7-dodatnią R/R AML, nawet po przejściu kilku linii terapii na początku. Schemat ten sprawdza się również u pacjentów, u których wystąpił nawrót choroby po allo-HSCT, przy zachowaniu odpowiedniego profilu bezpieczeństwa.
Prof. Lu powiedział: „Dzięki danym, które uzyskaliśmy tym razem, leczenie NS7CAR-T w przypadku nawracającej/odwracającej białaczki szpikowej (AML) jest dość skuteczne i dobrze tolerowane we wczesnym stadium, a zdecydowana większość pacjentów osiągnęła całkowitą remisję (CR) i głęboką remisję, co nie jest łatwe. Natomiast u pacjentów z nawrotem choroby (NR) lub bez niej głównym problemem jest utrata CD7. Aby w pełni ocenić skuteczność NS7CAR-T w leczeniu AML CD7-dodatniej, obserwacja niewątpliwie wymaga dalszej walidacji poprzez uzyskanie większej ilości danych od większej populacji pacjentów i wydłużenie czasu obserwacji, co daje klinice dużą nadzieję i pewność siebie”.