2023. aasta ASH-i avamine | Dr Peihua Lu esitleb CAR-T programmi retsidiveerunud/refraktaarse AML-i uuringuteks

Daopei Lu meeskonna I faasi kliiniline uuring CD7 CAR-T-st R/R AML-i korral debüteerib ASH-is

Ameerika Hematoloogiaühingu (ASH) 65. aastakoosolek toimus 9.–12. detsembril 2023 nii San Diegos (USA) kui ka veebis. Meie teadlased tegid sellest konverentsist suurepärase etteaste, esitades enam kui 60 uurimistulemust.

Hiina Ludaopei haigla professor Peihua Lu suuliselt teatatud uuringu "Autoloogne CD7 CAR-T retsidiveerunud/refraktaarse ägeda müeloidleukeemia (R/R AML) korral" uusimad tulemused on pälvinud palju tähelepanu.

R/R AML-i ravi tekitab dilemma

R/R AML-il on halb prognoos isegi allogeense hematopoeetiliste tüvirakkude siirdamise (allo-HSCT) korral ning uute ravivõimaluste järele on pakiline kliiniline vajadus. Professor Peihua Lu sõnul on sihtmärkide valik uute ravimeetodite otsingul oluline ning umbes 30% AML-i patsientidest ekspresseerivad CD7-d oma leukemoblastidel ja pahaloomulistel eellasrakkudel.

Varem teatas Lu Daopei haigla 60 patsiendist, kes kasutasid looduslikult selekteeritud CD7 CAR-T-d (NS7CAR-T) T-rakuliste ägedate leukeemiate ja lümfoomide raviks, mis näitas märkimisväärset efektiivsust ja soodsat ohutusprofiili. NS7CAR-T laiendamise ohutust ja efektiivsust CD7-positiivse R/R AML-iga patsientidele jälgiti ja hinnati I faasi kliinilises uuringus (NCT04938115), mis valiti selle ASH-i aastakoosoleku jaoks.

Ajavahemikul juunist 2021 kuni jaanuarini 2023 kaasati uuringusse kokku 10 CD7-positiivse R/R AML-iga patsienti (CD7 ekspressioon >50%), kelle mediaanvanus oli 34 aastat (7–63 aastat). Kaasatud patsientide mediaankasvaja koormus oli 17% ja ühel patsiendil esines difuusne ekstramedullaarne haigus (EMD). Keskmine aeg rakkude isoleerimisest CAR-T-rakkude infusioonini oli 15 päeva ja enne infusiooni manustamist lubati üleminekuravi kiiresti halveneva haigusega patsientidele. Kõik patsiendid said kolmel järjestikusel päeval intravenoosset fludarabiini (30 mg/m2/päevas) ja tsüklofosfamiidi (300 mg/m2/päevas) lümfisõlmede eemaldamise keemiaravi.

Teadlase tõlgendus: sügava leevendamise algus

Enne uuringusse kaasamist läbisid patsiendid keskmiselt 8 (vahemik: 3–17) esmavaliku ravi. 7 patsienti olid läbinud allogeense hematopoeetiliste tüvirakkude siirdamise (allo-HSCT) ja keskmine ajavahemik siirdamise ja retsidiivi vahel oli 12,5 kuud (3,5–19,5 kuud). Pärast infusiooni oli tsirkuleerivate NS7CAR-T-rakkude mediaanne tippväärtus genoomset DNA-d 2,72 × 105 koopiat/μg (0,671–5,41 × 105 koopiat/μg), mis ilmnes q-PCR-i järgi ligikaudu 21. päeval (14.–21. päev) ja FCM-i järgi 17. päeval (11.–21. päev), mis oli 64,68% (40,08% kuni 92,02%).

Uuringusse kaasatud patsientide suurim kasvajakoormus oli ligi 73% ja oli isegi üks juhtum, kus patsient oli saanud 17 eelnevat ravi, ütles professor Peihua Lu. Vähemalt kahel allo-HSCT-i läbinud patsiendil tekkis kuue kuu jooksul pärast siirdamist haigus kordumine. On selge, et nende patsientide ravi on täis "raskusi ja takistusi".

Paljulubavad andmed

Neli nädalat pärast NS7CAR-T-rakkude infusiooni saavutas seitse (70%) luuüdis täieliku remissiooni (CR) ja kuus patsienti olid mikroskoopilise jääkhaiguse (MRD) suhtes negatiivsed. Kolm patsienti ei saavutanud remissiooni (NR), üks EMD-ga patsient näitas 35. päeval PET-KT hindamisel osalist remissiooni (PR) ja kõigil NR-iga patsientidel leiti järelkontrolli ajal CD7 kadu.

Keskmine vaatlusaeg oli 178 päeva (28–776 päeva). Seitsmest täieliku remissiooni (CR) saavutanud patsiendist tehti kolmele patsiendile, kellel oli pärast eelmist siirdamist haigus retsidiveerunud, ligikaudu 2 kuud pärast remissiooni NS7CAR-T-rakkude infusiooni teel konsolideeriv teine ​​allo-HSCT ja üks patsient jäi 401. päeval leukeemiavabaks, samas kui kaks teise siirdamise läbinud patsienti surid mitte-retsidiivi põhjustel 241. ja 776. päeval; ülejäänud neljal patsiendil, kellele konsolideerivat allo-HSCT-d ei tehtud, tekkis haigus retsidiivi tõttu vastavalt 47., 83. ja 89. päeval (CD7 kadu leiti kõigil kolmel patsiendil) ja 1 patsient suri kopsuinfektsiooni tõttu.

Ohutuse osas tekkis enamikul patsientidest (80%) pärast infusiooni kerge tsütokiini vabanemise sündroom (KVS), kusjuures 7-l I astme, 1 II astme ja 2-l patsiendil (20%) tekkis III astme KVS. Ühelgi patsiendil ei tekkinud neurotoksilisust ja 1-l tekkis kerge naha transplantaadi-peremehe vastu suunatud haigus.

See tulemus viitab sellele, et NS7CAR-T võib olla paljulubav raviskeem efektiivse esialgse täieliku remissiooni saavutamiseks CD7-positiivse R/R AML-iga patsientidel isegi pärast mitme ravikuuri eelnevat läbimist. See raviskeem kehtib ka patsientide kohta, kellel tekib allo-HSCT-i järgselt retsidiiv, kusjuures ohutusprofiil on hallatav.

Professor Lu ütles: „Seekord saadud andmete põhjal on CD7 CAR-T ravi R/R AML-i korral üsna efektiivne ja varases staadiumis hästi talutav ning valdav enamus patsiente suutis saavutada täieliku remissiooni ja sügava remissiooni, mis pole lihtne. NR-patsientidel või retsidiiviga patsientidel on peamine probleem CD7 kadu. NS7CAR-T efektiivsuse täielikuks hindamiseks CD7-positiivse AML-i ravis tuleb järelkontrolli kahtlemata veel valideerida, saades rohkem andmeid suuremalt patsientide populatsioonilt ja pikema jälgimisaja jooksul, kuid need annavad kliinikule ka palju lootust ja enesekindlust.“