2023 წლის ASH-ის გახსნა | დოქტორი პეიჰუა ლუ წარმოგიდგენთ CAR-T-ს რეციდივის/რეფრაქტერული მწვავე მიელოიდური ლეიკემიის კვლევისთვის

ASH-ზე დაოპეი ლუს გუნდის მიერ ჩატარებული CD7 CAR-T-ის I ფაზის კლინიკური კვლევის დებიუტი შედგა.

ამერიკის ჰემატოლოგიის საზოგადოების (ASH) 65-ე ყოველწლიური შეხვედრა 2023 წლის 9-12 დეკემბერს, როგორც ოფლაინ (სან დიეგო, აშშ) ასევე ონლაინ რეჟიმში გაიმართა. ჩვენმა მკვლევარებმა ამ კონფერენციაზე შესანიშნავი წარმოდგენა შექმნეს და 60-ზე მეტი კვლევის შედეგი წარმოადგინეს.

ჩინეთში, ლუდაოპეის საავადმყოფოს პროფესორმა პეიჰუა ლუმ ზეპირად წარმოადგინა კვლევის „რეციდივის/რეზისტენტული მწვავე მიელოიდური ლეიკემიის (R/R AML) აუტოლოგიური CD7 CAR-T“-ის უახლესი შედეგები, რომელიც დიდი ყურადღება მიიპყრო.

R/R მწვავე მიელოიდური ლეიკემიის მკურნალობა დილემას წარმოადგენს

რენტგენოპათიურ მწვავე მიელოიდური ლეიკემიით (მმლ) დაავადებულ პაციენტებს ცუდი პროგნოზი აქვთ, ალოგენური ჰემატოპოეტური ღეროვანი უჯრედების ტრანსპლანტაციის (ალო-HSCT) დროსაც კი და არსებობს ახალი თერაპიული ვარიანტების კლინიკური საჭიროება. პროფესორ პეიჰუა ლუს თქმით, სამიზნეების შერჩევა მნიშვნელოვანია ახალი თერაპიების ძიებაში და მმლ-ით დაავადებულ პაციენტთა დაახლოებით 30% CD7-ს გამოხატავს ლეიკემობლასტებსა და ავთვისებიან წინამორბედ უჯრედებზე.

ლუ დაოპეის საავადმყოფომ ადრე განაცხადა 60 პაციენტის შესახებ, რომლებმაც T-უჯრედული მწვავე ლეიკემიებისა და ლიმფომების სამკურნალოდ ბუნებრივად შერჩეული CD7 CAR-T (NS7CAR-T) გამოიყენეს, რამაც მნიშვნელოვანი ეფექტურობა და ხელსაყრელი უსაფრთხოების პროფილი აჩვენა. NS7CAR-T-ის CD7-დადებითი R/R მწვავე მიელოიდური ლეიკემიის მქონე პაციენტებში გაფართოების უსაფრთხოება და ეფექტურობა დაფიქსირდა და შეფასდა ASH-ის ამ ყოველწლიური შეხვედრისთვის შერჩეულ I ფაზის კლინიკურ კვლევაში (NCT04938115).

2021 წლის ივნისიდან 2023 წლის იანვრამდე კვლევაში სულ 10 პაციენტი ჩაირიცხა CD7-დადებითი R/R მწვავე მიელოიდური ლეიკემიით (CD7 ექსპრესია >50%), რომელთა საშუალო ასაკი 34 წელი იყო (7 წელი - 63 წელი). ჩარიცხული პაციენტების საშუალო სიმსივნური დატვირთვა 17% იყო და ერთ პაციენტს დიფუზური ექსტრამედულარული დაავადება (EMD) აღენიშნებოდა. უჯრედების იზოლაციიდან CAR-T უჯრედების ინფუზიამდე საშუალო დრო 15 დღე იყო და სწრაფად გაუარესებული დაავადების მქონე პაციენტებისთვის ინფუზიის შეყვანამდე გარდამავალი თერაპია დაშვებული იყო. ყველა პაციენტმა ზედიზედ სამი დღის განმავლობაში მიიღო ინტრავენური ფლუდარაბინი (30 მგ/მ2/დღეში) და ციკლოფოსფამიდი (300 მგ/მ2/დღეში) ლიმფომოცილების ქიმიოთერაპია.

მკვლევრის ინტერპრეტაცია: ღრმა შერბილების გარიჟრაჟი

კვლევაში ჩართვამდე, პაციენტებს ჩაუტარდათ საშუალოდ 8 (დიაპაზონი: 3-17) წინა ხაზის თერაპია. 7 პაციენტს ჩაუტარდა ალოგენური ჰემატოპოეტური ღეროვანი უჯრედების ტრანსპლანტაცია (ალო-HSCT), ხოლო ტრანსპლანტაციასა და რეციდივს შორის საშუალო დროის ინტერვალი იყო 12.5 თვე (3.5-19.5 თვე). ინფუზიის შემდეგ, მოცირკულირე NS7CAR-T უჯრედების საშუალო პიკი იყო გენომური დნმ-ის 2.72×105 ასლი/μg (0.671~5.41×105 ასლი/μg), რაც q-PCR-ის მიხედვით დაახლოებით 21-ე დღეს (14-დან 21-ე დღემდე) დაფიქსირდა, ხოლო FCM-ის მიხედვით 17-ე დღეს (11-დან 21-ე დღემდე) - 64.68% (40.08%-დან 92.02%-მდე).

კვლევაში ჩართულ პაციენტებში სიმსივნის ყველაზე მაღალი მაჩვენებელი თითქმის 73%-ს შეადგენდა და იყო ერთი შემთხვევაც კი, როდესაც პაციენტს წინა მკურნალობა 17-ჯერ ჩაუტარდა, განაცხადა პროფესორმა პეიჰუა ლუმ. ალო-ჰიპტოკორტიკოტროპული ქირურგიის (HSCT) ჩატარების შემდეგ, სულ მცირე ორ პაციენტს ტრანსპლანტაციიდან ექვსი თვის განმავლობაში რეციდივი განუვითარდა. ცხადია, რომ ამ პაციენტების მკურნალობა სავსეა „სირთულეებითა და დაბრკოლებებით“.

იმედისმომცემი მონაცემები

NS7CAR-T უჯრედების ინფუზიიდან ოთხი კვირის შემდეგ, შვიდმა (70%) პაციენტმა მიაღწია სრულ რემისიას (CR) ძვლის ტვინში, ხოლო ექვსმა მიაღწია CR-უარყოფითს მიკროსკოპული ნარჩენი დაავადების (MRD) მიმართ. სამ პაციენტს არ მიღწეულა რემისია (NR), ერთ პაციენტს, რომელსაც აღენიშნებოდა EMD, აღენიშნებოდა ნაწილობრივი რემისია (PR) PET-CT შეფასების 35-ე დღეს, ხოლო NR-ის მქონე ყველა პაციენტს დაკვირვების დროს აღმოაჩნდა CD7-ის დაკარგვა.

დაკვირვების საშუალო დრო იყო 178 დღე (28 დღე-776 დღე). შვიდი პაციენტიდან, რომლებმაც სრული რემისია მიაღწიეს, სამ პაციენტს, რომლებსაც წინა ტრანსპლანტაციის შემდეგ რეციდივი განუვითარდათ, ჩაუტარდათ მეორე კონსოლიდაციური ალო-HSCT თერაპია NS7CAR-T უჯრედების ინფუზიით რემისიიდან დაახლოებით 2 თვის შემდეგ და ერთი პაციენტი ლეიკემიის გარეშე დარჩა 401-ე დღეს, ხოლო მეორე ტრანსპლანტაციის შემდეგ ორი პაციენტი გარდაიცვალა არარეციდივის მიზეზებით 241-ე და 776-ე დღეს; დანარჩენ ოთხ პაციენტს, რომლებსაც არ ჩაუტარდათ კონსოლიდაციური ალო-HSCT, 3 პაციენტს რეციდივი განუვითარდა შესაბამისად 47-ე, 83-ე და 89-ე დღეს (CD7 დაკარგვა სამივე პაციენტში აღმოჩნდა), ხოლო 1 პაციენტი გარდაიცვალა ფილტვის ინფექციით.

უსაფრთხოების თვალსაზრისით, პაციენტთა უმრავლესობას (80%) ინფუზიის შემდეგ განუვითარდა ციტოკინების გამოთავისუფლების მსუბუქი სინდრომი (CRS), აქედან 7-ს - I ხარისხის, 1-ს - II ხარისხის და 2 პაციენტს (20%) - III ხარისხის CRS. არცერთ პაციენტს არ განუვითარდა ნეიროტოქსიკურობა და 1-ს განუვითარდა კანის ტრანსპლანტატისა და მასპინძლის წინააღმდეგ დაავადების მსუბუქი ფორმა.

ეს შედეგი მიუთითებს, რომ NS7CAR-T შეიძლება იყოს პერსპექტიული რეჟიმი CD7-პოზიტიური R/R მწვავე მიელოიდური ლეიკემიის მქონე პაციენტებში ეფექტური საწყისი სრული რემისიის მისაღწევად, თერაპიის რამდენიმე ხაზის წინასწარი გავლის შემდეგაც კი. ეს რეჟიმი ასევე ეხება იმ პაციენტებს, რომლებსაც ალო-ჰიპტოკორტიკოტროპული ძვლის ტრანსპლანტაციის (HSCT) შემდეგ მართვადი უსაფრთხოების პროფილის მქონე რეციდივი აღენიშნებათ.

პროფესორმა ლუმ განაცხადა: „ამჯერად მიღებული მონაცემების მიხედვით, R/R AML-ის CD7 CAR-T მკურნალობა საკმაოდ ეფექტურია და ადრეულ სტადიაზე კარგად აიტანება და პაციენტების დიდმა უმრავლესობამ შეძლო სრული რემისიის და ღრმა რემისიის მიღწევა, რაც ადვილი არ არის. ხოლო NR პაციენტებში ან რეციდივის მქონე პაციენტებში CD7 უჯრედების დაკარგვა მთავარი პრობლემაა. CD7-პოზიტიური AML-ის მკურნალობაში NS7CAR-T-ის ეფექტურობის სრულად შესაფასებლად, დაკვირვება, უდავოდ, კიდევ უფრო მეტად უნდა დადასტურდეს პაციენტთა უფრო დიდი პოპულაციიდან მეტი მონაცემების მიღებით და უფრო ხანგრძლივი დაკვირვების დროით, თუმცა ეს ასევე დიდ იმედსა და ნდობას აძლევს კლინიკას.“