急性リンパ性白血病（B-ALL）-02

症例の特徴：

- 2019年5月19日：急性B細胞性リンパ芽球性白血病（B-ALL）と診断される

・頭皮に複数の腫瘤とリンパ節腫脹が認められた。

血液検査：白血球数 13.3 x 10^9/L、ヘモグロビン 94 g/L、血小板数 333 x 10^9/L、異常リンパ球 4%

骨髄形態：未熟リンパ芽球（芽球）80.2％

免疫表現型解析：細胞の74.19%は、CD45dim、CD19、CD9、CD22、CD81、CD58、cCD79a、CD38、HLA-DRを発現し、cIgMを部分的に発現する悪性B系統前駆細胞である。診断：B-ALL（前B段階）

- 融合遺伝子：MLL-ENL陽性、フィラデルフィア染色体様（Ph様）スクリーニング陰性

- 染色体: 46, XX, t(11;19)(q23;p13), del(20)(q12) [3]/46, XX [7]

- VDLDレジメン化学療法により、1か月後に免疫学的寛解が達成され、MLL-ENL定量PCRは0.026%であった。

小児プロトコルに従って化学療法を継続し、4サイクル後にMLL-ENL定量PCR検査で0となった。化学療法は継続された。

- 2020年3月：骨髄免疫学的残存疾患0.35%、MLL-ENL定量PCR 0.53%で、再発傾向が示唆された。家族は移植を拒否。化学療法を3サイクル継続。

- 2020年7月：骨髄が全面的に再発した。

- 2020年11月11日：髄腔内化学療法実施、髄液中の免疫学的残存疾患率66%、中枢神経系白血病と診断。髄腔内化学療法を2回繰り返し、髄液検査は陰性となった。

- 2020年12月31日：当院に入院。

血液検査：白血球数 3.99 x 10^9/L、ヘモグロビン 66 g/L、血小板数 57 x 10^9/L

末梢血芽球数：69％

骨髄形態：未熟リンパ芽球（芽球）が90％

- 免疫表現型解析：細胞の84.07%がCD38、CD19、CD81dim、cCD79a、HLA-DR、cIgM、CD22、CD123を発現し、CD24、CD15dimを部分的に発現しており、悪性未熟Bリンパ芽球であることを示している。

- 融合遺伝子：MLL-ENL融合遺伝子陽性、定量PCR 44.419%

- 遺伝子変異：KMT2D遺伝子変異陽性（生殖細胞系列由来）

- 染色体核型: 46, XX, del(1)(p36.1), del(1)(q31q42), del(11)(q13), t(11;19)(q23;p13.3), add(14)(q34), -17, +mar [7]/46, idem, t(3;16)(p21;p13.3) [1]/46, XX [13]

- PET-CT：全身の骨格および骨髄腔にびまん性の代謝亢進が見られ、白血病再発の疑いが強い。脾腫と代謝亢進が見られ、白血病が関与している可能性が高い。

腰椎穿刺および髄腔内化学療法を1回実施したが、髄液関連検査で異常は認められなかった。

処理：

- VLP化学療法を2週間実施し、1月18日時点で末梢血中の芽球は5%に減少した。

- 1月25日：末梢血芽球91％、CTX、Ara-C、6-MPによる化学療法で治療。

- 2月3日：末梢血芽球22％。

- 2月4日：CD19-CART細胞培養のために、自己末梢血50mlを採取。

- MTX 1g、FC化学療法（Flu 15mgを3日間毎日、CTX 0.12gを3日間毎日）。

- 2月13日（輸液前）：骨髄形態検査では芽球が87.5％、フローサイトメトリーでは悪性芽球が79.4％認められた。

- MLL-ENL融合遺伝子の定量分析：42.639%。

- 2月14日：5 x 10^5/kgの用量でCART細胞を注入。

- CAR-T関連の有害事象：グレード1のサイトカイン放出症候群（発熱）、神経毒性なし。

- 輸注後20日目：血液塗抹標本では腫瘍の増殖が認められ、CART細胞の割合は0.07%であった。

- 効果のないCAR-細胞療法。

- 2021年3月8日：血液検査：白血球数 38.55 x 10^9/L、ヘモグロビン 65g/L、血小板数 71.60 x 10^9/L。

- 末梢血芽球：83%。CD19/CD22デュアルCART細胞培養のために自己末梢血60mlを採取。

腫瘍量を抑制するために、シタラビンとデキサメタゾンによる治療を行った。

- 3月18日：FC化学療法（フルダラビン15mgを3日間毎日、シクロホスファミド0.12gを3日間毎日）。

- 3月22日（輸液前）：血液検査：白血球数 0.42 x 10^9/L、ヘモグロビン 93.70g/L、血小板数 33.6 x 10^9/L。末梢血形態：芽球 6%。

骨髄形態：芽球91％。骨髄残存細胞：CD38、CD19、cCD79a、CD81、CD22を発現する細胞が88.61％存在し、悪性未熟Bリンパ芽球を示唆している。

- MLL-ENL融合遺伝子の定量分析：62.894%。

- 染色体核型分析: 46, XX, del(1)(p36.1), del(11)(q13), t(11;19)(q23;p13.3), add(14)(q34), -17, +mar [2]/46, XX, del(1)(p36.1), del(1)(q31q42), del(11)(q13), t(11;19)(q23;p13.3), add(14)(q34).

- 3月23日：3 x 10^5/kgの用量でCART細胞を注入。

- 3月26日以降：高熱が持続し、その後全身性浮腫を発症した。

- 3月29日：末梢血形態検査：芽球92％；トランスアミナーゼおよびビリルビン値の上昇。

- 4月2日：発作発症、ジアゼパムによる治療。

- 4月2日（10日目）：メチルプレドニゾロンによる治療を3日間開始した。

- CRS反応：グレード3、CRES：グレード3。

- 4月8日（16日目）：骨髄評価では形態学的寛解が完全であり、フローサイトメトリーでは悪性芽球は陰性でした。MLL-ENL融合遺伝子の定量的分析：0。